N03AX24 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 391, cod (N03AX2): DCI CANNABIDIOLUM I. Indicaţii terapeutice (face obiectul unui contract cost volum): - Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), în asociere cu clobazam, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 373 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). - Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 858 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament 1. Criterii de includere - pacienti adulti si copii cu vârsta de 2 ani și peste cu crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), rezistente la medicamente anticonvulsivante, în asociere cu clobazam, - pacienti adulti si copii cu vârsta de 2 ani și peste cu crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), rezistente la medicamente anticonvulsivante 2. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți - Pacienții cu valori serice ale transaminazelor hepatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) și cu bilirubinemie de 2 ori mai mare decât LSVN. - pacienți cu tulburări cardiovasculare semnificative III. Tratament Condiţionare: solutie orala 100 mg/ml Doza terapeutică si mod de administrare Tratamentul cu Cannabidiolum trebuie inițiat și supravegheat de către medicii cu experiență în tratarea epilepsiei. Doze Pentru SLG și SD Doza inițială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi). În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi). Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 20 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”). Pentru CST Doza inițială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) și trebuie evaluate răspunsul clinic și toleranța. În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi). Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 25 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”). Recomandările privind doza pentru SLG, SD si CST sunt prezentate rezumativ în tabelul următor: Tabelul 1: Recomandări privind doza SLG / SD / CST Doza inițială – săptămâna 1 2,5 mg/kg cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi) A doua săptămână Doză de întreținere 5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) 5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) Stabilire treptată ulterioară, după caz (creștere în trepte) Creștere în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi) Doza maximă recomandată 10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi) 12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi) Fiecare cutie de Cannabidiolum este furnizată împreună cu: - Două seringi de 1 ml, cu gradații la fiecare 0,05 ml (fiecare gradație de 0,05 ml corespunde cu 5 mg Cannabidiolum) - Două seringi de 5 ml, cu gradații la fiecare 0,1 ml (fiecare gradație de 0,1 ml corespunde cu 10 mg Cannabidiolum) Dacă doza calculată este de 100 mg (1 ml) sau mai mică, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mică, de 1 ml. Dacă doza calculată este depășește 100 mg (1 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mare, de 5 ml. Doza calculată trebuie rotunjită la cea mai apropiată valoare gradată. Perioada de tratament Ajustare doze Pentru a gestiona posibilele interacțiuni cu alte medicamente și necesitatea ajustărilor specifice ale dozelor de Cannabidiolum sau ale medicamentelor administrate concomitent, schema terapeutică trebuie evaluată de un medic cu experiență în tratarea pacienților care utilizează concomitent medicamente antiepileptice (MAE) (vezi secțiunile „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare” si „Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune”). Doze omise În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, dozele omise nu trebuie compensate. Administrarea trebuie reluată conform schemei de tratament existente. În cazul omiterii dozelor mai mult de 7 zile, trebuie efectuată stabilirea treptată a dozei până la doza terapeutică. Precautii speciale pentru utilizare Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Cannabidiolum în tratamentul SLG, SD și CST nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta peste 55 ani pentru a se putea stabili dacă aceștia răspund sau nu în mod diferit față de pacienții mai tineri. În general, alegerea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu prudență, începând de regulă cu cea mai mică valoare din intervalul de doze, ținând cont de frecvența mai mare a reducerii funcțiilor hepatice, renale sau cardiace, precum și de comorbidități sau de alte tratamente administrate concomitent. Insuficiență renală Cannabidiolum poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, fără ajustarea dozei. Nu există experiență la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaște în ce măsură Cannabidiolum este dializabil. Insuficiență hepatică Cannabidiolum nu necesită ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh). Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh). Se recomandă administrarea unei doze inițiale mai reduse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Stabilirea treptată a dozei trebuie efectuată după cum se detaliază în tabelul de mai jos. Copii și adolescenți cu SLG și SD Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 6 luni. Siguranța și eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Cu CST Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 1 lună. Siguranța și eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 2 ani nu au fost încă stabilite. Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă Insuficiență hepatică Doza inițială Pentru SLG, SD și CST Doza de întreținere Pentru SLG și SD A doua săptămână Pentru CST Doza maximă recomandată Pentru SLG și SD Doza maximă recomandată Pentru CST Moderată 1,25 mg/kg de două ori pe zi (2,5 mg/kg/zi) 2,5 mg/kg de două ori pe zi (5 mg/kg/zi) 5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) 6,25 mg/kg de două ori pe zi (12,5 mg/kg/zi) Severă 0,5 mg/kg de două ori pe zi (1 mg/kg/zi) 1 mg/kg de două ori pe zi (2 mg/kg/zi) 2 mg/kg de două ori pe zi (4 mg/kg/zi)* 2,5 mg/kg de două ori pe zi (5 mg/kg/zi)* Administrare orală Alimentele pot crește concentrațiile plasmatice de Cannabidiolum și, prin urmare, acesta trebuie administrat cu consecvență cu sau fără alimente, inclusiv cu dieta ketogenă. Atunci când este administrat împreună cu alimente, trebuie avută în vedere o compoziție similară a alimentelor, dacă este posibil. Se recomandă administrarea orală; cu toate acestea, dacă este necesar, sonda nazogastrică și gastrostoma pot reprezenta moduri acceptabile de administrare enterală. Pot fi utilizate sonde nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de peste 50 cm, dar nu mai mare de 125 cm și cu diametrul de peste 5 FR, dar nu mai mare de 12 FR. Trebuie evitate sondele nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de 50 cm sau mai mică și cu diametrul de 5 FR sau mai mic. Pot fi utilizate sonde gastrice fabricate din silicon cu lungimea de 0,8-4 cm și cu diametrul de 12 FR-24 FR. Nu trebuie utilizate sonde fabricate din policlorură de vinil și poliuretan. După administrare, sonda nazogastrică trebuie spălată cel puțin o dată cu apă la temperatura camerei. Dacă se administrează mai mult de un medicament, sonda trebuie spălată după fiecare medicament. Se recomandă ca volumul de spălare să fie de aproximativ 5 ori mai mare decât volumul de amorsare al sondei (cu minim 3 ml pentru sondele cele mai scurte/cele mai înguste și maxim 20 ml pentru sondele cele mai lungi/cele mai largi). Poate fi necesară modificarea volumului de spălare la pacienții cu restricție de lichide. Sondele nazogastrice cu conexiuni ENFit® necesită utilizarea unor seringi compatibile ENFit și a unor adaptoare pentru flacoane. Pentru a maximiza precizia dozei, pentru dozele ≤ 1 ml trebuie utilizate seringi de 1 ml. Afecțiune hepatocelulară Cannabidiolum poate determina creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (alaninaminotransferază [ALT] și/sau aspartataminotransferază [AST]), dependente de doză. Creșterile survin de regulă în primele două luni de la inițierea tratamentului; cu toate acestea, au existat cazuri observate pe o perioadă de până la 18 luni după inițierea tratamentului, mai ales la pacienții care utilizau concomitent valproat. În studiile clinice, majoritatea creșterilor valorilor serice ale ALT au survenit la pacienți care utilizau concomitent valproat. De asemenea, utilizarea concomitentă de clobazam a crescut incidența valorilor crescute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, deși într-o măsură mai mică decât în cazul utilizării concomitente cu valproat. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării sau ajustarea dozelor de valproat sau ajustarea dozelor de clobazam în cazul în care survin creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în aproximativ două treimi din cazuri la oprirea administrării Cannabidiolum sau la reducerea dozei de Cannabidiolum și/sau de valproat administrat concomitent. În aproximativ o treime din cazuri, creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în timpul continuării tratamentului cu Cannabidiolum, fără reducerea dozei. Pacienții cu valori serice inițiale ale transaminazelor hepatice peste LSVN au prezentat incidențe mai crescute ale creșterilor valorilor serice ale transaminazelor hepatice în timpul utilizării de Cannabidiolum. La unii pacienți, un efect sinergic al tratamentului concomitent cu valproat asupra valorilor serice inițiale crescute ale transaminazelor hepatice a determinat un risc mai mare de creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. În cadrul unui studiu necontrolat, efectuat la pacienți pentru o indicație diferită, non-epilepsie, 2 pacienți vârstnici au prezentat creșteri are valorilor fosfatazei alcaline de peste 2 ori LSVN, în asociere cu creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Creșterile s-au remis după oprirea administrării Cannabidiolum. IV. Monitorizarea tratamentului Monitorizare În general, creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN în prezența creșterii valorilor bilirubinemiei, fără o explicație alternativă, constituie un factor predictor important pentru afectare hepatică severă. Identificarea timpurie a valorilor serice crescute ale transaminazelor hepatice poate scădea riscul de evoluție gravă. Pacienții cu valori serice inițiale crescute ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori LSVN, sau cu creșteri ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN, trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului cu Cannabidiolum. Înainte de inițierea tratamentului cu Cannabidiolum este necesară determinarea valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT și AST) și ale bilirubinemiei totale. Monitorizare de rutină Valorile serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 1 lună, 3 luni și 6 luni după inițierea tratamentului cu Cannabidiolum și ulterior periodic sau conform indicațiilor clinice. După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg și zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaște că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reinițiat. Monitorizare intensificată La pacienții cu valori serice inițiale crescute identificate ale ALT sau AST și la pacienții care utilizează concomitent valproat, valorile serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 2 săptămâni, 1 lună, 2 luni, 3 luni și 6 luni după inițierea tratamentului cu Cannabidiolum, iar ulterior periodic sau conform indicațiilor clinice. După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg/zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaște că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reinițiat. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome clinice care sugerează disfuncție hepatică, este necesară determinarea promptă a valorilor serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale, iar tratamentul cu Cannabidiolum trebuie întrerupt sau oprit, după caz. Administrarea de Cannabidiolum trebuie oprită la orice pacienți care prezintă creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN și ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN. De asemenea, la pacienții cu creșteri susținute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 5 ori LSVN tratamentul trebuie oprit. Pacienții cu creșteri prelungite ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie evaluați pentru depistarea altor cauze posibile. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei oricărui medicament administrat concomitent despre care se cunoaște că afectează funcția hepatică (de exemplu valproat și clobazam. Somnolență și sedare Cannabidiolum poate determina somnolență și sedare, care survin mai frecvent la începutul tratamentului și se pot diminua odată cu continuarea tratamentului. Incidența a fost mai crescută la pacienții tratați concomitent cu clobazam. Alte substanțe cu efect de deprimare a SNC, inclusiv alcoolul etilic, pot potența efectul de somnolență și sedare. Frecvență crescută a crizelor epileptice La fel ca în cazul altor MAE, în timpul tratamentului cu Cannabidiolum poate surveni o creștere relevantă clinic a frecvenței crizelor epileptice, care poate necesita ajustarea dozei de Cannabidiolum și/sau de MAE administrate concomitent sau oprirea administrării Cannabidiolum, în cazul în care raportul beneficiu-risc este negativ. În cadrul studiilor clinice de fază III care au investigat SLD, SD și CST, frecvența observată de status epileptic a fost similară între grupurile tratate cu Cannabidiolum și grupurile la care s-a administrat placebo. Comportament suicidar și ideație suicidară La pacienții tratați cu MAE pentru mai multe indicații au fost raportate comportament suicidar și ideație suicidară. O meta-analiză a studiilor randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu MAE, a relevat un risc ușor crescut de comportament suicidar și ideație suicidară. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut în cazul Cannabidiolum. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de comportament suicidar și ideație suicidară și trebuie avută în vedere instituirea unui tratament adecvat. Pacienților și persoanelor care au grijă de pacienți trebuie să li se recomande să solicite un consult medical în cazul apariției oricăror semne de comportament suicidar și ideație suicidară. Scădere ponderală Cannabidiolum poate determina scădere ponderală sau diminuare a creșterii în greutate. La pacienții cu SLG, SD și CST, acest aspect a părut să fie asociat cu doza. În unele cazuri, scăderea ponderală a fost raportată ca eveniment advers. Scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală pot duce la o ușoară diminuare a creșterii în înălțime. Scăderea ponderală continuă/absența creșterii în greutate trebuie verificate periodic, pentru a evalua dacă tratamentul cu Cannabidiolum trebuie continuat. Excipienți cu efect cunoscut Ulei de susan Acest medicament conține ulei de susan rafinat care, rar, poate provoca reacții alergice severe. Alcool benzilic Acest medicament conține alcool benzilic 0,0003 mg/ml, echivalent cu 0,0026 mg per fiecare doză maximă de Cannabidiolum (Cannabidiolum 12,5 mg/kg per fiecare doză (CST) pentru un adult cu greutatea de 70 kg). Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice. Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și doar dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică). Etanol Fiecare ml de Cannabidiolum conține etanol 79 mg, echivalent cu 10% v/v etanol anhidru, adică până la 691,3 mg etanol per fiecare doză unitară maximă de Cannabidiolum (12,5 mg/kg) pentru un adult cu greutatea de 70 kg (9,9 mg etanol/kg). Pentru un adult cu greutatea de 70 kg, această cantitate este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin per fiecare doză. Grupe de pacienți la care nu s-au efectuat studii Pacienții cu tulburări cardiovasculare semnificative clinic nu au fost incluși în programul de dezvoltare clinică pentru indicația de CST. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune - pot fi consultate in RCP produs Fertilitatea, sarcina și alăptarea – explicatii in extenso pot fi consultate in RCP produs Sarcina Ca măsură de precauție, Cannabidiolum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește în mod clar riscul potențial pentru făt. Alăptarea Deoarece Cannabidiolum se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice și este probabil să treacă liber din plasmă în lapte, ca măsură de precauție, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții nu trebuie sa conducă vehicule sau să folosească utilaje . Reactii adverse - pot fi consultate in RCP produs in detaliu. Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Criterii de apreciere a eficacitatii tratamentului Scaderea numarului de crize Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic al Cannabidiolum. V. Criterii pentru intreruperea tratamentului Dacă administrarea Cannabidiolum trebuie oprită, doza trebuie scăzută treptat. În studiile clinice, oprirea administrării Cannabidiolum s-a efectuat prin reducerea dozei cu aproximativ 10% pe zi, timp de 10 zile. Poate fi necesară o reducere mai lentă sau mai rapidă a dozei, conform indicațiilor clinice, la recomandarea medicului prescriptor. VI. Prescriptori Tratamentul va fi inițiat de medicii în specialitatea neurologie și neurologie pediatrică şi poate fi continuat și de medicii de familie în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medicul curant care a inițiat includerea în tratament la fiecare 6 luni.” 1