M05BX05 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză. Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH)2 vitamina D. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu evidențe radiografice de boală osoasă, și la adulți și pentru tratamentul hipofosfatemiei asociate cu FGF23 în osteomalacia indusă de tumori asociată cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi rezecate curativ sau localizate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani și la adulți. A. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN HIPOFOSFATEMIA X-LINKATĂ LA PACIENȚII ÎNTRE 1-17 ANI 1.A) Scopul tratamentului la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). 1.B) Scopul tratamentului la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere Scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1.A) Tratamentul la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1) Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1–3. 2) Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni: (1) valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); (2) transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; (3) coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; (4) coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) **criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab). b) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3. c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab. d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani. e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate. f) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL. 1.B) Tratamentul la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere 1.B.1 Continuarea tratamentului la pacienții cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de crestere și al căror tratament a fost inițiat conform protocolului prezent. Sau 1.B.2. Pacienți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: (1) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii). (2) Criterii biologice: (a) Hipofosfatemie, (b) Calcemie normală/low normal, (c) Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*), (d) Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase , (e) Valori normale/ușor crescute ale PTH, (f) Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D, (g) Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D, (h) Valoare crescută/la limita superioară a FGF2. (3) ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). (4) Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranță la terapia convențională, Sau (4’) Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale, Sau (4’’) Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate g) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adolescentii cu abcese dentare recente. CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATA 1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți 2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D 3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei 4. Hipercalcemie –până la normalizarea calcemiei 5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal 6. Sarcina sau alăptarea SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. Doze Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni. După inițierea tratamentului cu burosumab se vor doza calcemia și PTH la 7-14 zile de la inițierea tratamentului și la fiecare schimbare a dozei, apoi la 6 luni (în cazul copiilor de 1-2 ani la fiecare 3 luni). Dacă valorile serice ale calcemiei depășesc 12 mg/dl, se va opri tratamentul până la normalizarea calcemiei. Trebuie luați în considerare factorii de risc care agravează hipercalcemia: imobilizarea prelungită, deshidratarea, intoxicația cu vitaminaD și boala renală cronică. _____________ ______________________________________________________ _ *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni Paraclinic și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie + la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei, apoi La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani + + Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină + Fosfatază alcalină + PTH + la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei apoi La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani + + 1,25 (OH)2 D + 25OHD + + + Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped) Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie Consult stomatologic + Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice - Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex - Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare - Examen ORL și audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB I. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic. II. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: A. La pacienții cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creștere În cursul primului an de terapie - îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an) - Normalizare valori fosfor - Normalizare valori fosfatază alcalină - Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni B. La pacienții de maxim 17 ani al căror schelet si-a încheiat etapa de creștere - Normalizare valori fosfor - Normalizare valori fosfatază alcalină III. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii - Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau - Complianță inadecvată sau - Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. B. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATĂ SCOPUL TRATAMENTULUI La adulți, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1. Continuarea tratamentului la adulți cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost inițiat conform protocolului. Sau 2. Adulți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: a. Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii) b. Criterii biologice  Hipofosfatemie  Calcemie normală/low normal  Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)  Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase  Valori normale/ușor crescute ale PTH  Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D  Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D  Valoare crescută/la limita superioară a FGF23 c. ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX) d. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau d’) Intoleranță la terapia convențională sau d’’) Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate g) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recente SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. Doze Doza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni. După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză * _________ *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. Reducerea dozei În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic - Aceeași parametri cu cei de la inițiere – la 6-12 luni Paraclinic și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie + la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei + Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină + Fosfatază alcalină + PTH + la14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei + 1,25 (OH)2 D + 25OHD + + + Ecografie renală + Consult stomatologic La nevoie Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice - Ecografie cardiacă dacă apare HTA - Examen ORL și audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic. 2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei:  Normalizare valori fosfor  Normalizare valori fosfatază alcalină  Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi psedofracturi 3. Situații de oprire definitivă a tratamentului:  Complianță inadecvată sau  Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. Anexa 1 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF  Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu.  Statură mică  Mers cu baza de susținere largă  Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării Anexa 2 CRITERII BIOLOGICE DE RHF  Calcemie normală/low normal  Hipofosfatemie  Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)  Valori crescute ale fosfatazei alcaline  Valori normale/ușor crescute ale PTH  Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D  Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D _____________ *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică Rata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 Anexa 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6). Definiție grad rahitism radius și ulnă 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 0,5 Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări 1 Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă 1,5 Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare 2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte) Definiție grad rahitism femur și tibie 0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism 1 Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă 2 Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei 3 Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte) C. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN OSTEOMALACIA INDUSĂ TUMORAL LA COPII ȘI ADOLESCENȚI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 1 ȘI 17 ANI ȘI LA ADULȚI SCOPUL TRATAMENTULUI La adulți, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei, favorizarea mineralizării osoase, vindecarea fracturilor și ameliorarea simptomelor clinice precum durerea osoasă și musculară, slăbiciunea musculară, oboseala și dificultățile de mers. La copii, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei pentru îmbunătățirea mineralizării osoase, reducerea durerilor și deformărilor scheletice și susținerea creșterii adecvate în înălțime. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1. Copii cu vârsta între 1-17 ani și adulți cu osteomalacie indusă tumoral cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi localizate sau nu pot fi rezecate curativ și care îndeplinesc următoarele criterii: a) semne clinice sau radiologice de rahitism/osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor, entezopatii, osteopenie, deformări scheletale), dureri osoase și musculare generalizate, slăbiciune musculară, fracturi de stres, tulburări de mers, defecte de smalț dentar suplimentar la copii: întârzierea creșterii și statură mică, dentiție întârziată b) Criterii biologice  Hipofosfatemie  Calcemie normală  Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)  Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase  Valori normale/ușor crescute ale PTH  Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D3  Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitaminei D3  Valoare crescută/la limita superioară a FGF23 c) Pacienți cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate, prin rezultate negative la examinările imagistice (rezonanța magnetică nucleară, computertomografie, investigații imagistice funcționale etc.) d) Testare genetică pentru excluderea hipofosfatemiei ereditare la copiii cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate. PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI) a) criterii antropometrice (greutate, înălțime, proporțiile corpului) + deformări ale membrelor, anomalii cranio-faciale + examinarea cavității orale și a dinților + palparea întregului corp pentru detectarea de formațiuni + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) pentru identificarea tumorii se va efectua imagistică anatomică (RMN, CT) și/sau imagistică funcțională (scintigrafia pentru receptorii de somatostatină, FDG-PET/CT) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate à jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab) e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare de PTH, 25 OH vitamina D3, 1,25 (OH)2 vitamina D3 g) dozare de FGF23 h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recente CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU OSTEOMALACIE INDUSĂ TUMORAL 1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți 2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D 3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei 4. Hipercalcemie –până la normalizarea calcemiei 5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal 6. Sarcina sau alăptarea SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE) Considerații generale Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă. ADULȚI Doze Doza inițială recomandată pentru adulți este de 0,5 mg/kg greutate corporală, administrată la fiecare 4 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3-6 luni de tratament și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză * _________ *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. Creșterea dozei Dacă nivelul seric de fosfor este sub intervalul normal, doza trebuie titrată conform Tabelului 1, până la doza maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. Pentru pacienții care nu ating un nivel seric de fosfor mai mare decât limita inferioară a intervalului normal, medicii pot lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni. Tabel 1: Schema de dozare a burosumab Schema de dozare pentru creșterea treptată a dozei la adulți (cu vârsta de 18 ani și peste). Doza inițială Prima creștere a dozei*** A doua creștere a dozei*** A treia creștere a dozei*** A patra creștere a dozei A cincea creștere a dozei (doza maximă) Dacă fosforul seric măsurat la 2 săptămâni după ajustarea dozei este sub limita inferioară a valorilor normale Creștere la: • 1 mg/kg la fiecare 4 săptămâni SAU • 0,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni Creștere la: • 1,5 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU • 0,75 mg/kg la fiecare 2 săptămâni Creștere la: • 2 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU • 1 mg/kg la fiecare 2 săptămâni Creștere la: • 1,5 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni Creștere la: • 2 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni * rotunjit la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. ** NU ajustați Burosumab mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni. *** pentru pacienții care nu ating un nivel de fosfor seric peste limita inferioară a normalului, se poate lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni. **** La pacienții cu greutate corporală mare, dacă doza calculată depășește 180 mg la fiecare 4 săptămâni, se poate trece la o doză împărțită administrată la fiecare 2 săptămâni. Reducerea dozei În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumab. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni la adulți. După reducerea dozei, nivelul seric de fosfor se reevaluează la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referință după doza de reinițiere, doza poate fi ajustată conform instrucțiunilor din Tabelul 1. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni. COPII Doza inițială recomandată pentru pacienții pediatrici este de 0,4 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la 2 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată tot la fiecare 2 săptămâni. După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3 luni de tratament și ulterior după caz. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză * _________ *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului. Creșterea dozei Dacă fosforul seric este sub intervalul de referință pentru vârstă, doza trebuie titrată conform Tabelului 2, până la o doză maximă de 2 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depășească 180 mg. Tabelul 2: Schema de dozare tratament pentru pacienți pediatrici – creșterea treptată a dozei pentru pacienți cu greutatea de 10 kg sau mai mult Greutate corporală (kg) Doza inițială (mg) Prima creștere a dozei (mg) A doua creștere a dozei (mg) A treia creștere a dozei (mg) 10 – 14 5 10 15 20 15 – 18 5 10 20 25 19 – 31 10 20 25 30 32 – 43 10 30 40 50 44 – 56 20 40 50 70 57 – 68 20 50 70 90 69 – 80 30 60 80 100 81 – 93 30 70 100 120 94 – 105 40 80 110 140 106 și peste 40 90 130 160 Notă: Tabelul arată creșterea dozei până la 1,5 mg/kg. Creșterile ulterioare ale dozei, până la un maxim de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrate o dată la 2 săptămâni, trebuie calculate de medic. Reducerea dozei Dacă nivelul fosforului seric este peste intervalul de referință pentru vârstă, se va amâna următoarea doză și se va reevalua nivelul fosforului seric după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă nivelul fosforului seric sub intervalul de referință pentru vârstă pentru a relua tratamentul cu burosumab. Odată ce nivelul fosforului seric este sub intervalul de referință pentru vârstă, tratamentul poate fi reluat la aproximativ jumătate din doza inițială de pornire, până la o doză maximă de 180 mg administrată la fiecare 2 săptămâni pentru pacienții pediatrici. După reducerea dozei, se va reevalua nivelul fosforului seric la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referință pentru vârstă după doza de reluare, doza poate fi ajustată conform Tabelului 2. Ajustarea dozei Se va reevalua nivelul fosforului seric în post alimentar la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni. Oprirea tratamentului Dacă pacientul urmează un tratament pentru tumora de bază (de exemplu, excizie chirurgicală sau radioterapie), tratamentul cu burosumab trebuie întrerupt, iar nivelul fosforului seric trebuie reevaluat după finalizarea tratamentului. Doza de burosumab trebuie reluată la doza inițială a pacientului dacă nivelul fosforului seric rămâne sub limita inferioară a normalului. Ajustările dozei se vor face conform Tabelului 2 pentru a menține fosforul seric în intervalul de referință pentru vârstă. ATENȚIONĂRI! • La pacienții tratați cu burosumab au fost raportate creșteri ale concentrației calciului seric, inclusiv hipercalcemie severă, și/sau creșteri ale hormonului paratiroidian • La pacienții cu hipercalcemie moderată până la severă (>3,0 mmol/L=12 mg/dl), burosumab nu trebuie administrat până când hipercalcemia nu este tratată și rezolvată. • Factori precum hiperparatiroidismul, imobilizarea prelungită, deshidratarea, hipervitaminoza D sau insuficiența renală pot crește riscul de hipercalcemie. PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinici - aceiași parametri cu cei de la inițiere – efectuați la 6-12 luni Paraclinici și explorări complementare 3 luni 6 luni Anual Fosfatemia la 14 zile după inițiere; la 14 zile după fiecare modificare a dozei la adulți; la 4 săptămâni în lunile 2 – 6 de tratament la adulți; la 4 săptămâni în lunile 2-3 și după fiecare modificare a dozei la copii; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calcemie la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive) Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raportul calciu/creatinină + Fosfatază alcalină + PTH + + 1,25 (OH)2 D3 + 25OHD3 + + Ecografie renală + Consult stomatologic la nevoie Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice - Ecografie cardiacă dacă apare HTA - Examen ORL și audiogramă la nevoie - Imagistică funcțională pentru tumorile neidentificate la cel mult 2 ani - Imagistică anatomică pentru tumorile nerezecabile la 1 an CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora, la nevoie, în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu o echipă multidisciplinară (radiolog, specialist medicina nucleara, ortoped, chirurg etc.). 2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei:  normalizarea concentrației serice de fosfor  normalizarea concentrației fosfatazei alcaline  ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi pseudofracturi etc. 3. Situații de oprire definitivă a tratamentului:  complianță inadecvată sau  apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (după consultarea cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. Anexa 4 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC OSTEOMALACIE ONCOGENĂ • Durere osoasă difuză – mai frecvent la nivelul șoldurilor, coapselor, coloanei vertebrale și coastelor • Slăbiciune musculară – mai pronunțată la nivelul musculaturii proximale (coapse, umeri), ducând la dificultăți la ridicare sau urcat scări • Tulburări de mers • Fracturi de stres – frecvent la nivelul coastelor sau coloanei vertebrale • Deformări osoase • Oboseală generalizată – scăderea toleranței la efort • Crampe musculare • Întârzierea creșterii și statură mică • Defecte de smalț dentar si dentiție întârziată