L01XX52 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:  Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)  Leucemia acută mieloidă (LAM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT A. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)  Primă linie de tratament: o în asociere cu obinutuzumab o în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B  A doua linie de tratament: o în asociere cu rituximab o în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B o în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B  Linia de tratament 3+: o în asociere cu rituximab o în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B o în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B o în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - pacienţi care au avut eşec atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):  Linia de tratament 2 +: o în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - la pacienţi care au avut eşec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B B. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)  Primă linie de tratament: o în asociere cu un agent hipometilant - la pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă III. CRITERII DE EXCLUDERE  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi  Sarcină IV. TRATAMENT  Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg A. Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma) Doza recomandată: Calendarul de titrare a dozei Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1. Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei Săptămâna Doza zilnică de venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 şi ulterior 400 mg Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie. a. Obinutuzumab: - 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. - 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri b. Venetoclax: - Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28 - După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12 Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclurile 3-6 Ciclurile 7-12 VENETOCLAX Săpt. 1 ziua 22 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5 20 mg/zi 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi OBINUTUZUMAB Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15 Ziua 1 Ziua 1* 1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv * a fiecărui ciclu de 28 de zile Venetoclax administrat în asociere cu rituximab După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul “Calendarul creşterii dozei”), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi. Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel: - 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) Sau - 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) Înaintea ciclului 1 Ciclul 1 Ciclurile 2-6 Ciclurile 7-24 VENETOCLAX Săpt. 1 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5 20 mg/zi 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi RITUXIMAB Ziua 1 Ziua 1 * 375 mg/m2 iv 500 mg/m2 iv sau 1600 mg s.c. * ziua 1 a următoarelor 5 cicluri Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. B. Leucemia acută mieloidă (LAM) Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină Ziua Doza zilnică de venetoclax 1 100 mg 2 200 mg 3 și ulterior 400 mg - Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m2 fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1. - Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m2 intravenos în zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1. Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică. Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Mod de administrare - Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi - Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii - Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite - În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator - În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola) Ajustarea dozelor Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicităția în LLC Eveniment Episod Acțiune Sindrom de liză tumorală Modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT Orice episod Amânați administrarea dozei din ziua următoare. Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, reluați tratamentul cu aceeași doză. În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză mai mică (vezi Tabelul 2). În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinicb, reluați tratamentul cu o doză mai mică după remitere (vezi Tabelul 2). Toxicități non-hematologice Toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4 Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este necesară ajustarea dozei. Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. Toxicități hematologice Neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei) Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu neutropenia, se poate administra factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. aReacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0. bSLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită - Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM Reacție adversă Episoade Modificarea dozei Reacții adverse hematologice Neutropenie de gradul 4 (NAN <500/microlitru) cu sau fără febră sau infecție sau Trombocitopenie de gradul 4 (număr de trombocite <25 × 103/microlitru) Episoade înainte de obținerea remisiuniia În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți tratamentul cu venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină din cauza citopeniilor înainte de a obține remisiunea. Primul episod după obținerea remisiunii și care durează cel puțin 7 zile Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G- CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie. După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină. Episoade ulterioare în cicluri după obținerea remisiunii și care durează 7 zile sau mai mult Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați G- CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie. După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28 de zile. Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru informații suplimentare. Reacții adverse non-hematologice Toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4 Orice episod Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere. După remitere până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați administrarea de venetoclax cu aceeași doză. aLuați în considerare evaluarea măduvei osoase Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate Doza la momentul întreruperii (mg) Doza la reluarea tratamentului (mga) 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creşterea acesteia. La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei). Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice. La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului. Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A Inhibitor Fază LLC LAM Inhibitor puternic al CYP3A Perioada de inițiere și de titrare a dozei Contraindicat Ziua 1 – 10 mg Ziua 2 – 20 mg Ziua 3 – 50 mg Ziua 4 – 100 mg sau mai puțin Doza zilnică constantă (după perioada de titrare a dozei) Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel puțin 75% dacă este deja modificată din alte motive) Inhibitor moderat al CYP3Aa Toate Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50% aLa pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative sau reduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel. Omiterea unei doze - În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi - În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare - Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă - Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare V. CONTRAINDICAȚII - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare - La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT): LLC  Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC  Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei  Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT  Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) <80ml/minut] și încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC Încărcătura tumorală Profilaxie Monitorizarea testelor biochimice sanguinec,d Hidratarea Medicamente care scad acidul uricb Stabilirea și frecvența evaluărilor Redusă Toți ganglionii <5 cm ȘI NAL < 25 x 109/l Orală (1,5-2 l) Alopurinol Regim ambulator • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei Medie Orice ganglion între 5 cm și <10 cm SAU NAL ≥ 25 x 109/l Orală (1,5-2 l) și se ia în considerare administrare suplimentară pe cale intravenoasă Alopurinol Regim ambulator • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare spitalizarea în cazul pacienților cu CrCl <80ml/min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării Ridicată Orice ganglion ≥10 cm SAU NAL ≥25 x 109/l ȘI orice ganglion ≥5 cm Orală (1,5-2 l) și pe cale intravenoasă (150-200 ml/h în funcție de toleranță) Alopurinol; se ia în considerare rasburicaza, dacă nivelul inițial de acid uric este ridicat În spital • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 4, 8, 12 și 24 de ore Regim ambulator • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore NAL = număr absolut de limfocite; CrCl = clearance al creatininei. aPacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală. bTrebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax. cTrebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real. dLa creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT. LAM Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:  Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 109/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament  Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei  Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax  Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale  Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax  Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE  Sindrom de liză tumorală  Neutropenie și infecții - În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC - La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare. - Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă - Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz  Imunizare - Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.  Inductori ai CYP3A - Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax şi ca urmare apariția riscului de scădere a eficacităţii. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4  Femeile aflate la vârsta fertilă - Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.  Sarcina şi alăptarea - Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii - Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.  Fertilitate - Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei. VIII. INTERACȚIUNI  Inhibitori ai CYP3A - Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3 - Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului - Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.  Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP - Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate  Inductori ai CYP3A - Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii  Azitromicină - În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax  Medicamente care scad aciditatea gastrică - Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax  Chelatori ai acizilor biliari - Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator.  Warfarină - Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină  Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1 - Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine. IX. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (International Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate in European Leukemia Net (ELN) X. CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI - Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient - Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax - Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei) - Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad 3 sau 4 - Sarcină XI. PRESCRIPTORI: - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală) - Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.