L01XX45 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - În combinaţie cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică. - Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate III. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - sarcină şi alaptarea IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT - se calculează pe suprafaţa corporală până la maxim 2,2 m2; - pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m2; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinaţie cu daratumumab si cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . - Se începe cu o doză de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m2 (maxim = 123 mg) - Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Daratumumab: - Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză - fracţionată de 8 mg/kg în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab se - administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament - şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de - tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la - progresia bolii. - Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab şi medicamente post-perfuzie pentru daratumumab Dexametazona: - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. - Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile. Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă si cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . - Se începe cu o doză de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m2 (maxim = 60 mg). * Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/m2 (maxim 123 mg) - În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu - Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează Lenalidomida: - se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 - Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului Dexametazona: - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. - Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . - Se începe cu o doza de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m2 (maxim = 123 mg). *Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/m2 (maxim 154 mg) Dexametazona: - 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. - Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratament complementar: - Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster - Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului - Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.  Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1)  Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orala şi/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente. Toti pacienţii se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcţie de:  datele clinice  nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului  terapia concomitentă utilizată  comorbidităţi MODIFICĂRI DE DOZĂ. Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Toxicitate hematologică Măsură recomandată • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 109/l, se continuă cu aceeaşi doză • Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu carfilzomiba • Neutropenie febrilă • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 109/l şi temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > • Se întrerupe administrarea • Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză 38,0°C pe durata a 2 ore • Număr de trombocite < 10 x 109/l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 109/l şi/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeaşi doză • Pentru scăderi ulterioare < 10 x 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu carfilzomib Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată • Nivel al creatininei serice ≥ 2 × nivelul iniţial sau • Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% faţă de nivelul iniţial) sau necesitatea iniţierii dializei (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătăţirea funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de iniţial; se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa • La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie administrată după efectuarea dializei Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată • Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) • Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul iniţial • Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai micăa Treptele de reducere a Carfilzomibum: Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de doză A doua reducere de doză A treia reducere de doză Carfilzomibum + daratumumab + dexametazona 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 - Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona (administrare săptămânală) 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2a Carfilzomibum + dexametazona 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2a Carfilzomibum + dexametazona (administrare săptămânală) 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbata pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe. V. MONITORIZARE La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): - criteriile IMWG de evaluare a bolii - examen clinic - electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) - hemoleucograma completă - coagulogramă - probe hepatice (transaminaze, bilirubina) - probe renale - electroliti PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:  afecţiuni cardiace - pacienţii cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arteriala şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânănd sub strictă observaţie . - riscul de insuficienţă cardiaca este mai mare la pacienţii peste 75 ani - se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusa în funcţie de evaluarea risc/beneficiu  nu se poate exclude prelungirea intervalului QT  tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie  toxicitate hepatica şi renala - evaluare iniţiala şi monitorizare ulterioara a probelor hepatice şi renală  metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă REACTII ADVERSE: - toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arteriala - toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara;infecţii - toxicitatea renala: insuficienţă renală acută - toxicitate hepatica - toxicitate hematologica: trombocitopenie şi hemoragii - evenimente tromboembolice venoase - sindrom de liză tumorală - reacţii alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1 Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi :: 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. VI. PRESCRIPTORI - Medici specialisti / primari hematologi - Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.