L01XE23-25 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM A. MELANOMUL MALIGN I. Indicaţii (includere necondiționată): 1. Dabrafenibum, administrat în asociere cu Trametinibum, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă. 2. Dabrafenibum în asociere cu Trametinibum este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere Indicația 1:  Pacienți cu melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, stadiul inoperabil sau metastatic;  Tratament de primă linie pentru pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată, inoperabilă;  Sunt eligibili pacienții care au progresat în timpul sau după imunoterapie anterioară de primă linie pentru melanom local avansat nerezecabil sau metastatic;  Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă – imunoterapie și care au recăzut în timpul imunoterapei adjuvante sau după încheierea acesteia;  Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă – inhibitori BRAF și MEK și care au recăzut la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante;  ECOG 0-2. Indicația 2:  Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecţia completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală);  Prezenta mutaţiei BRAF V600 III. Criterii de excludere  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi  Alăptarea  Interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)  FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant) IV. Posologie Doza recomandată de Dabrafenibum, administrat în asociere cu Trametinibum, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu Dabrafenibum + Trametinibum trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală. Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile. Doze omise În cazul omiterii unei doze de Dabrafenibum, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de Trametinibum, când Dabrafenibum este administrat în asociere cu Trametinibum, se administrează doza de Trametinibum numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de Dabrafenibum trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a Dabrafenibum. Dabrafenibum trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea Dabrafenibum, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de Dabrafenibum să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când Dabrafenibum şi Trametinibum sunt administrate concomitent, doza zilnică de Trametinibum trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de Dabrafenibum. Grupe speciale de pacienţi: Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Dabrafenibum la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale Dabrafenibum care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenibum trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum. Insuficienţă hepatică Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a Dabrafenibum şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenibum trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum. Pacienţi cu metastaze cerebrale Condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu Dabrafenibum şi Trametinibum la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni. Sarcina Dabrafenibum nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu Dabrafenibum, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente:  Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului. Modificarea dozei: Tabelul 1. Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse (RA) (excluzând febra): Grad (CTC-EA)* Modificări recomandate ale dozei de Dabrafenibum Administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia. Grad 4 Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia. * Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-EA) v4.0 Tabelul 2. Reduceri recomandate ale dozei: Nivel de doză Doză de Dabrafenibum În monoterapie sau în asociere cu Trametinibum Doza de Trametinibum Numai în asociere cu Dabrafenibum Doza inițială 150 mg de două ori pe zi 2 mg o dată pe zi Prima reducere a dozei 100 mg de două ori pe zi 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei 75 mg de două ori pe zi 1 mg o dată pe zi A treia reducere a dozei 50 mg de două ori pe zi 1 mg o dată pe zi Nu se recomandă ajustarea dozei de Dabrafenibum sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum. Nu se recomandă ajustarea dozei de Trametinibum sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în asociere cu Dabrafenibum. V. Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică:  Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală)  Confirmarea histologică a diagnosticului  Statusul mutant al BRAF V600  Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)  Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar)  Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)  Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică:  Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)  Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic  Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) – soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu Dabrafenibum cu/fără Trametinibum, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea tratamentului. O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată – pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu Dabrafenibum în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu Dabrafenibum asociat cu Trametinibum pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie BRAF, impune întreruperea Dabrafenibum. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Hemoragie – evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de Dabrafenibum cu Trametinibum. Afectare vizuală – uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu Dabrafenibum în monoterapie şi în asociere cu Trametinibum. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea Dabrafenibum până la rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia administrarea Dabrafenibum la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum după stabilirea diagnosticului de uveită. Pirexie – a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu Dabrafenibum administrat în monoterapie şi în asociere cu Trametinibum. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă – s-a raportat că Dabrafenibum în asociere cu Trametinibum scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de Trametinibum exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când acesta este administrat în asociere cu Trametinibum. Insuficienţă renală – dacă creatinina este crescută, tratamentul cu Dabrafenibum trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenibum nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice – se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu Trametinibum să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu Trametinibum. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în asociere cu Trametinibum atunci tratamentul cu Dabrafenibum poate fi continuat la aceeaşi doză. Erupţii cutanate tranzitorii – nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum sau Trametinibum. Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum. Pancreatită – pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu Dabrafenibum în monoterapie şi în asociere cu Trametinibum. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu Dabrafenibum în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea Trametinibum şi Dabrafenibum în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului  Decesul pacientului  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.  Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu Dabrafenibum asociat sau nu cu Trametinibum.  Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. CANCER PULMONAR FĂRĂ CELULE MICI (NSCLC) I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Trametinibum în asociere cu Dabrafenibum este indicat în tratamentul de primǎ linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, cu mutație BRAF V600. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere:  Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu mutație BRAF V600.  ECOG 0-2. III. Criterii de excludere:  Absenţa mutației BRAF V600.  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Doze si mod de administrare: Doza recomandată de Trametinibum, administrat în în asociere cu Dabrafenibum, este de 2 mg o dată pe zi. Doza recomandată de Dabrafenibum, administrat în în asociere cu Trametinibum, este de 150 mg de două ori pe zi. Trametinibum trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate și nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel puțin cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Se recomandă administrarea dozei de Trametinibum la aceeași oră în fiecare zi. Doza zilnică de Trametinibum trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de Dabrafenibum. În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată numai dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mare de 12 ore. Dacă este omisă o doză de Dabrafenibum, doza de Dabrafenibum trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 6 ore până la următoarea doză. Dacă pacientul vomită după administrarea de Trametinibum sau Dabrafenibum, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. V. Modificǎrile dozei: Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 și 2). Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când Trametinibum este administrat în asociere cu Dabrafenibum, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Nu sunt recomandate modificări ale dozei din cauza reacțiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al Dabrafenibum pentru detalii suplimentare). Tabelul 1. Reduceri recomandate ale nivelului de dozare: Nivel de doză Doză de Trametinibum În monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum Doza de Dabrafenibum* Numai în asociere cu Trametinibum Doza inițială 2 mg o dată pe zi 150 mg de două ori pe zi Prima reducere a dozei 1.5 mg o dată pe zi 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei 1 mg o dată pe zi 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei (numai în asociere) 1 mg o dată pe zi 50 mg de două ori pe zi Nu se recomandă ajustarea dozei de Trametinibum sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum. Nu se recomandă ajustarea dozei de Dabrafenibum sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în asociere cu Trametinibum. * Vă rugăm să consultați RCP al Dabrafenibum, Doze și mod de administrare, pentru instrucțiuni privind dozarea privind tratamentul cu Dabrafenibum în monoterapie. Tabelul 2. Schemă de modificare a dozei în funcție de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra): Grad (CTC-EA)* Modificări recomandate ale dozei de Trametinibum Administrat în monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia. Grad 4 Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia. * Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-EA) v4.0 Când reacțiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua în considerație din nou creșterea dozei, urmând aceleași etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de Trametinibum nu trebuie să depășească 2 mg o dată pe zi. Atenționări și precauții speciale Febră Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul cu Dabrafenibum si Trametinibum trebuie întrerupt În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom al febrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor in vigoare. Administrarea Trametinibum și Dabrafenibum, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei, dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală. Uveită Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea Dabrafenibum trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea Dabrafenibum trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Neplazii non-cutanate cu mutație RAS Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu Dabrafenibum la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă Trametinibum trebuie întrerupt la pacienții cu o scădere asimptomatică, absolută de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază. Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când Trametinibum este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Dacă FEVS se redresează, se poate relua tratamentul cu Trametinibum, dar sub o monitorizare precaută și reducerea dozei cu un nivel. Trametinibum trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau scădere semnificativă din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redresează în 4 săptămâni. Ocluzia venei retiniene (OVR) și dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea acuității vizuale în orice moment în tipul terapiei cu Trametinibum, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, trebuie oprit definitiv. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmați schema de modificare a dozei de Trametinibum din Tabelul 3. Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când este administrat în asociere cu Trametinibum în cazuri confirmate de DEPR. Tabelul 3. Modificări recomandate ale dozei de Trametinibum pentru DEPR: DEPR grad 1 Continuați tratamentul cu o evaluare lunară a retinei până la corectare. În cazul în care DEPR se agravează, urmați instrucțiunile de mai jos și întrerupeți administrarea de Trametinibum până la 3 săptămâni DEPR grad 2-3 Întrerupeți administrarea de Trametinibum până la 3 săptămâni DEPR grad 2-3 care se ameliorează la gradul 0-1 în 3 săptămâni Reluați administrarea de Trametinibum la o doză inferioară (redusă cu 0,5 mg) sau opriți administrarea de Trametinibum la pacienții cu 1mg de Trametinibum pe zi DEPR grad 2-3 care nu se ameliorează la cel puțin gradul 1 în 3 săptămâni Oprire definitivă a tratamentului cu Trametinibum Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită Nu trebuie să li se administreze Trametinibum pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de Trametinibum la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament. Grupe speciale de pacienți: Vârstnici Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu vârsta >65 ani. Pot fi necesare ajustări mai frecvente ale dozelor la pacienții cu vârsta >65 ani. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu există date cu privire la acțiunea Trametinibum la pacienții cu insuficiență renală severă; de aceea, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei. Trametinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele disponibile dintr-un studiu clinic de farmacologie indică un impact limitat al insuficienței hepatice severe asupra expunerii la Trametinibum. Trametinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă când este administrat în asociere cu Dabrafenibum. Pacienți non-caucazieni Siguranța și eficacitatea Trametinibum la pacienții non-caucazieni nu au fost determinate. Nu sunt date disponibile. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)  Toxicitate inacceptabilă  Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.” C. GLIOM CU MUTAȚIE BRAF V600E ( face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii  Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este indicat în tratamentul pacienților adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu gliom de grad mic (low-grade glioma - LGG), cu mutație BRAF V600E, care necesită tratament sistemic.  Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este indicat în tratamentul pacienților adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu gliom de grad mare (high-grade glioma - HGG), cu mutație BRAF V600E, care au primit anterior cel puțin o schemă de tratament cu radioterapie și/sau chimioterapie. Prezența mutației BRAF V600E trebuie confirmată înainte de inițierea tratamentului printr- un test validat. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 144 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere  Pacienții copii cu vârsta de 1 an și adolescenți  Diagnostic de:  gliom de grad mic sau  gliom de grad mare  Diagnostic confirmat histologic  Prezența mutației BRAF V600E, confirmată prin test validat  Necesitatea tratamentului sistemic pentru LGG  Existenta unui tratament oncologic anterior pentru HGG III. Criterii de excludere  Hipersensibilitate la Dabrafenibum sau Trametinibum sau la oricare dintre excipienți  Vârsta < 1 an și > 18 ani  Status BRAF V600E negativ sau necunoscut (mutația neconfirmată prin test validat)  Intenția de administrare în monoterapie (Trametinibum sau Dabrafenibum) pentru această indicație  Afecțiune cardiacă semnificativă/instabilă (de exemplu: insuficiență cardiacă NYHA III–IV, insuficiență ventriculară stângă semnificativă, sindrom coronarian acut în ultimele 6 luni), aritmii necontrolate, HTA necontrolată  FEVS semnificativ scăzută la inițiere (conform evaluării cardiologice)  Boală pulmonară interstițială (BPI) / pneumonită activă sau suspiciune clinică de pneumonită, simptome și dovezi de afectare pulmonară  Antecedente de ocluzie a venei retiniene (OVR) sau risc ocular major (de exemplu: glaucom necontrolat, hipertensiune oculară) fără evaluare oftalmologică pre-terapeutică  Antecedente de sindrom de hipervâscozitate sau sindrom de hipercoagulabilitate  Insuficiență renală severă instabilă/decompensată (necesită evaluare individuală înainte de inițiere)  Diabet zaharat necontrolat (necesită stabilizare înainte de inițiere)  Sarcină (se evită; doar dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt)  Alăptare (nu se recomandă; se întrerupe alăptarea pe durata tratamentului) IV. Doze și mod de administrare Doze recomandate A. Trametinibum (Spexotras – pulbere pentru soluție orală) Doza recomandată de Trametinibum, administrată o dată pe zi, este stabilită în funcție de greutatea corporală, conform tabelului de mai jos.  Spexotras nu se substituie cu alte forme de prezentare ale Trametinibum (de exemplu, Mekinist comprimate), în afara indicației/formei pediatrice.  Trametinibum se asociază cu Dabrafenibum comprimate dispersabile Tabel 1 – Regimul de dozare Trametinibum în funcție de greutatea corporală Greutate corporală* Volum soluție orală (ml) Doză zilnică Trametinibum (mg) 8 kg 6 ml 0,30 mg 9–10 kg 7 ml 0,35 mg 11 kg 8 ml 0,40 mg 12–13 kg 9 ml 0,45 mg 14–17 kg 11 ml 0,55 mg 18–21 kg 14 ml 0,70 mg 22–25 kg 17 ml 0,85 mg 26–29 kg 18 ml 0,90 mg 30–33 kg 20 ml 1,0 mg 34–37 kg 23 ml 1,15 mg 38–41 kg 25 ml 1,25 mg 42–45 kg 28 ml 1,40 mg 46–50 kg 32 ml 1,60 mg ≥ 51 kg 40 ml 2,0 mg * Greutatea corporală se rotunjește la urmatorul kilogram întreg. Nu a fost stabilită doza recomandată pentru pacienții cu greutate < 8 kg. B. Dabrafenibum (Finlee – comprimate dispersabile)  Dabrafenibum se administrează în asociere cu Trametinibum pulbere pentru soluție orală.  Doz  a recomandată de Dabrafenibum, administrată de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, este stabilită în funcție de greutatea corporală conform tabelului de mai jos.  Finlee nu se va înlocui cu alte forme de prezentare ale Dabrafenibum (de exemplu, Tafinlar capsule), deoarece nu s-a demonstrat bioechivalența acestora. Greutate corporală* Doza de Finlee (Dabrafenibum) – comprimate dispersabile 10 mg 8–9 kg 20 mg de două ori pe zi (2 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 10–13 kg 30 mg de două ori pe zi (3 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 14–17 kg 40 mg de două ori pe zi (4 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 18–21 kg 50 mg de două ori pe zi (5 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 22–25 kg 60 mg de două ori pe zi (6 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 26–29 kg 70 mg de două ori pe zi (7 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 30–33 kg 80 mg de două ori pe zi (8 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 34–37 kg 90 mg de două ori pe zi (9 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 38–41 kg 100 mg de două ori pe zi (10 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 42–45 kg 110 mg de două ori pe zi (11 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) 46–50 kg 130 mg de două ori pe zi (13 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) ≥ 51 kg 150 mg de două ori pe zi (15 comprimate de 10 mg de două ori pe zi) *Greutatea corporală se rotunjește la urmatorul kilogram întreg. Nu a fost stabilită doza recomandată pentru pacienții cu greutate < 8 kg. Durata tratamentului Tratamentul se continuă:  până la progresia bolii, sau  până la apariția unei toxități inacceptabile Mod de administrare Repaus alimentar: se administrează fără alimente (cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă). Nu se substituie Dabrafenibum/Trametinibum (Finlee/Spexotras) cu formele orale pentru adulți de Dabrafenibum/Trametinibum (Tafinlar/Mekinist). Trametinibum: 1 dată pe zi, la aceeași oră; se administrează concomitent cu doza de dimineață sau de seară de Dabrafenibum. Dabrafenibum: de 2 ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Doze omise:  Dabrafenibum: se administrează doza omisă numai dacă sunt > 6 ore până la doza următoare programată.  Trametinibum: se administrează doza omisă numai dacă sunt > 12 ore până la doza următoare programată. Vărsături după administrare: nu se administrează o doză suplimentară; se administrează doza următoare programată. Reconstituire Trametinibum (Spexotras): soluția orală este reconstituită înainte de eliberare de personal medical instruit. Administrare prin tub nazogastric/gastric: Dabrafenibum și Trametinibum (Finlee și Spexotras) pot fi administrate conform instrucțiunilor din RCP. Modificarea Dozelor A. Reguli generale pentru modificari ale dozelor in functie de intensitatea evenimentelor adverse Grad (CTCAE)*:  Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuati și monitorizati tratamentul conform indicatiilor clinice.  Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Intrerupeti tratamentul pana la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceti cu un nivel doza la reluarea acestuia.  Grad 4 - Opriti definitiv sau intrerupeti terapia pana gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 și reduceti doza cu un nivel la reluarea acestuia. *Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCEA) B. Modificarea dozei de Trametinibum Niveluri de reducere a dozei recomandate de Trametinibum Greutate corporală Doza inițială (ml/mg) Prima reducere (ml) A doua reducere (ml) 8 kg 6 ml (0,30 mg) 5 ml 3 ml 9–10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml 11 kg 8 ml (0,40 mg) 6 ml 4 ml 12–13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml 14–17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml 18–21 kg 14 ml (0,70 mg) 11 ml 7 ml 22–25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml 26–29 kg 18 ml (0,90 mg) 14 ml 9 ml 30–33 kg 20 ml (1,0 mg) 15 ml 10 ml 34–37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml 38–41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml 42–45 kg 28 ml (1,40 mg) 21 ml 14 ml 46–50 kg 32 ml (1,60 mg) 24 ml 16 ml ≥ 51 kg 40 ml (2,0 mg) 30 ml 20 ml Nu se recomandă reducerea dozei sub 50% din doza inițială. C. Modificarea dozei de Dabrafenibum Niveluri de reducere a dozei recomandate de Dabrafenibum Greutate corporală Doza inițială (nr. comprimate/mg) Prima scădere A doua scădere A treia scădere 8 - 9 kg 2 cp (20 mg) 1 nu se aplică nu se aplică 10 - 13 kg 3 cp (30 mg) 2 1 nu se aplică 14 - 17 kg 4 cp (40 mg) 3 2 1 18 - 21 kg 5 cp (50 mg) 3 2 1 22 - 25 kg 6 cp (60 mg) 4 3 2 26 - 29 kg 7 cp (70 mg) 5 4 2 30 - 33 kg 8 cp (80 mg) 5 4 3 34 - 37 kg 9 cp (90 mg) 6 5 3 38 - 41 kg 10 cp (100 mg) 7 5 3 42 - 45 kg 11 cp (110 mg) 7 6 4 46 - 50 kg 13 cp (130 mg) 9 7 4 ≥51 kg 15 cp (150 mg) 10 8 5 Se oprește definitiv administrarea dacă nu se poate tolera administrarea zilnică a 10 mg de două ori pe zi sau după un maximum de 3 scăderi ale dozei. Reducerea dozei de Dabrafenibum se face de regulă simultan cu Trametinibum, cu excepțiile de mai jos:  Scădere FEVS → ajustare Trametinibum  OVR (Ocluzie venă retiniană) → oprire definitivă Trametinibum  DEPR (Desprinderea epiteliului pigmentar retinian) → ajustare Trametinibum  BPI/pneumonită → oprire Trametinibum  Uveită → ajustare Dabrafenibum V. Atenționări și precauții speciale  Administrarea se face doar la pacienți cu mutație BRAF V600E confirmată; nu se administrează la pacienți cu BRAF de tip sălbatic.  Reacții adverse importante pot include (lista nu este exhaustivă): pirexie, hemoragie, scădere a FEVS, tromboembolism venos, boală pulmonară interstițială/pneumonită, afectare oculară (DEPR/OVR/uveită), reacții cutanate severe, pancreatită, insuficiență renală/hepatică.  În cazul apariției toxicităților clinice semnificative, se aplică întreruperea temporară/ definitivă și/sau reducerea dozei conform RCP.  Se recomandă consultarea RCP pentru fiecare medicament (Dabrafenibum/Trametinibum - Finlee/Spexotras) pentru informații complete privind interacțiunile medicamentoase.  Dabrafenibum poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; se recomandă metode contraceptive alternative/adiționale. Grupe Speciale De Pacienți (sumar)  Copii și adolescenți: indicația și dozele sunt stabilite pentru pacienți cu vârsta ≥ 1 an; nu există date suficiente pentru vârsta < 1 an.  Pacienți care împlinesc 18 ani: există date limitate la pacienții cu vârsta > 18 ani cu gliom: continuarea tratamentului după vârsta adultă trebuie individualizată, pe baza beneficiilor și riscurilor, conform evaluării medicului.  Insuficiență renală/hepatică: la formele severe datele sunt limitate și tratamentul se administrează cu precauție, conform RCP.  Fertilitate/contracepție: se recomandă contracepție eficace pe durata tratamentului și o perioadă după întrerupere; Dabrafenibum poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale (metodă alternativă/adițională).  Sarcină: se evită; inițiere doar dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.  Alăptare: nu se recomandă; se întrerupe alăptarea pe durata tratamentului. VI. Monitorizarea tratamentului  Evaluare pre-terapeutică (înainte de inițiere)  Cardiac: EKG și evaluare FEVS (ecocardiografie sau MUGA - A multigated acquisition) înainte de inițiere.  Ocular: evaluare oftalmologică de bază (acuitate vizuală și fund de ochi) și instruirea familiei privind simptomele de alarmă (scădere bruscă a vederii, vedere încețoșată, fotopsii).  Laborator: hemoleucogramă; profil hepatic (AST/ALT, bilirubină); funcție renală (creatinină/uree); electroliți; glicemie (mai ales la diabet/riscul de hiperglicemie); creatin-kinază dacă există simptomatologie musculară.  Risc infecțios/pulmonar: evaluare clinică pentru simptome respiratorii; documentarea statusului respirator la cei cu antecedente.  Imagistic: RMN cerebral (sau conform standardului centrului) ca evaluare de bază a bolii înainte de inițiere.  Sarcină/contracepție: test de sarcină la pacientele aflate la vârsta fertilă și consiliere contraceptivă (având în vedere reducerea eficacității contraceptivelor hormonale de către Dabrafenibum). Monitorizare periodică (pe durata tratamentului)  Cardiac (FEVS): reevaluare la aproximativ 1 lună după inițiere și ulterior la ~3 luni (sau mai des dacă apar simptome de insuficiență cardiacă / scădere FEVS).  Tensiune arterială: periodic (Trametinibum se poate asocia cu HTA); intensificarea monitorizării dacă TA crește sau există antecedente.  Ocular: imediat la apariția simptomelor vizuale (acuitate scăzută, vedere încețoșată, durere oculară). Nu se amână evaluarea.  Pulmonar: evaluare promptă la tuse, dispnee, hipoxie; se ia în considerare imagistică toracică pentru suspiciune de pneumonită/BPI.  Dermatologic: examinare periodică a tegumentelor (screening leziuni noi/modificate) și consiliere fotoprotecție.  Imagistic tumoral: RMN cerebral conform practicii centrului (frecvent la 2–3 luni de la inițiere, apoi individualizat) pentru evaluarea răspunsului/progresiei.  Managementul febrei: instruirea familiei pentru raportare imediată; documentarea episoadelor și evaluare pentru cauze infecțioase; ajustări/întreruperi conform RCP și practicii centrului. VII. Criterii de întrerupere temporară  Întrerupere temporară Dabrafenibum + Trametinibum – reluare după remiterea toxicității (conform RCP)  Reacții cutanate severe  Rabdomioliză / creștere semnificativă a CK cu simptomatologie  Insuficiență renală acută / deteriorare clinic semnificativă a funcției renale  Limfohistiocitoză hemofagocitară (suspectată/confirmată)  Pirexie persistentă sau recurentă, care necesită întrerupere și evaluare  Orice toxicitate grad 2 intolerabil sau grad ≥ 3 (CTCAE), conform tabelului de reguli generale VIII. Criterii de întrerupere definitivă Oprire definitivă Dabrafenibum + Trametinibum  Progresia obiectivă a bolii (conform evaluării clinico-imagistice)  Toxicitate inacceptabilă persistentă sau recurentă, în ciuda întreruperilor și reducerilor de doză  Eveniment advers amenințător de viață atribuit tratamentului, atunci când reluarea nu este considerată sigură Oprire definitivă Trametinibum  Ocluzie a venei retiniene (OVR)  Boală pulmonară interstițială (BPI) / pneumonită confirmată VIII. Prescriptori Inițiere: medic în specialitatea oncologie și hematologie pediatrică Continuare: medic în specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.