L01XC11-17 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM A. CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicații: Combinatia nivolumabum plus ipilimumabum este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere  Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani  Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)  Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal, 2. status de performanță alterat – scor Karnofsky mai mic de 80%, 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere*). III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumabum  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți  Pacientă însărcinată sau care alăptează  Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual *) Observație: Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate / ale afecțiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice. Asocierea nivolumabum cu ipilimumabum nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic – fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate.  Confirmarea histologică a diagnosticului  Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și / sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta – medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumabum plus ipilimumabum este administrat astfel: - În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni):  nivolumabum 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;  ipilimumabum 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute - În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumabum in monoterapie (etapa de întreținere), prima doză de nivolumabum trebuie administrată:  la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumabum plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; - SAU  la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumabum plus ipilimumabum), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni - Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. - Testele funcției hepatice şi testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial şi înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumabum plus ipilimumabum. - Nu se recomandă reducerea dozelor. - In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia. - Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc - Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumabum în asociere cu ipilimumabum cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2). V. Monitorizarea tratamentului:  Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumabum plus ipilimumabum se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.  Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.  Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului  Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumabum, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică)  Tratamentul cu nivolumabum trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.  Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală. B. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicatie Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK. Testarea EGFR şi ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu histologie scuamoasă, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere:  Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani  Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos)  Indice al statusului de performanță ECOG 0-1  Pacienți netratați anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastatica III. Criterii de excludere:  Hipersensibilitate la substanţele active (Nivolumabum, Ipilimumabum, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienţi  Pacienta însărcinată sau care alăptează  Pacienți ale căror tumori prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK  Pacienți cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică IV. Tratament și mod de administrare a) Doze recomandate: Nivolumabum - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni Ipilimumabum - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri)  După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumabum administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumabum la fiecare 6 săptămâni  In cazul aparitiei unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumabum, acesta poate fi oprit, iar nivolumabum continuat in monoterapie (tot 360 mg la 3 saptamani). b) Durata tratamentului:  Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.  Tratamentul poate fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic şi medicul oncolog consideră că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. c) Mod de administrare:  NIVOLUMABUM  se poate utiliza Nivolumabum 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumabum 100 mg si 40 mg, in functie de achizitii si stocurile existente  este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus)  perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm  doza totală de Nivolumabum necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%)  Nivolumabum trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumabum și apoi de chimioterapie (toate în aceeași zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite  IPILIMUMABUM  poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. d) Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare  Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumabum în asociere cu alți agenți terapeutici.  Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.  Atunci când Nivolumabum este administrat în asociere cu Ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumabum în monoterapie, in functie de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar.  În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi  Tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste. V. Monitorizarea Tratamentului  În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament si apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuata evaluarea imagistica vor fi stabilite de catre medicul curant, in functie de particularitatile pacientului respectiv).  Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de intrerupere a tratamentului  Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic  reacții adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente  Tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum trebuie oprit definitiv:  in cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol: o Diaree sau colită de grad 4 o Cresteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale o Cresteri de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei o Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viața în pericol  in cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei  Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile administrați agenților terapeutici VII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală. C. CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: 1. Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulți. 2. Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat în tratamentul cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), în tratamentul de primă linie, la adulți. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceaste indicaţii, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Indicația 1:  Pacienţi cu vârsta cel puțin 18 ani  Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puțin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară  Status de performanță ECOG 0 sau 1 Indicația 2:  Pacienţi cu vârsta cel puțin 18 ani  Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nereecabil sau metastazat MSI- H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală nerezecabilă sau metastatică  Pacienților cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia  Status de performanță ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere  Pacienta însărcinată sau care alăptează  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi  Absența MSI-H sau dMMR. Contraindicații relative (combinația nivolumabum plus ipilimumabum poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: o Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate o Prezența unei afecțiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic o Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison) o Boala interstiţială pulmonară simptomatică o Insuficienţa hepatică severă o Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie) *Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate  Confirmarea histologică a diagnosticului  Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Indicația 1: Doza recomandată este de nivolumabum 3 mg/kg în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumabum este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumabum trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabum cu ipilimumabum. Indicația 2: Doza recomandată este de nivolumabum 240 mg în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru maxim 4 doze, urmat de nivolumabum administrat ȋn monoterapie pe cale intravenoasǎ, fie ȋn dozǎ de 240 mg la fiecare 2 sǎptǎmâni, sau ȋn dozǎ de 480 mg la 4 sǎptǎmâni. În faza de monoterapie, prima dozǎ de nivolumabum trebuie administratǎ la interval de 3 sǎptǎmâni dupǎ ultima dozǎ din terapia asociatǎ nivolumabum cu ipilimumabum. Tratamentul cu nivolumabum este recomandat pânǎ la progresia bolii, toxicitate inaceptabilǎ sau pânǎ la 24 de luni la pacienţii fǎrǎ progresia bolii. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumabum – fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumabum – fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nivolumabum și Ipilimumabum se administrează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului  Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.  Pacienţii trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei  Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)  Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie. Reacţiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienți, cele mai frecvente (>20%) fiind diareea (27%) și pruritul (21%). Reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienți, cu creșterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creșterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creșterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creșterea transaminazelor (3%) și erupții cutanate (3%). Reacţiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) și 7% (pulmonar) dintre pacienți și majoritatea reacţiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului  Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic  Nivolumabum în monoterapie sau în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3 - Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice  Decizia medicului sau a pacientului Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile agenților terapeutici VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. D. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost –volum) I. Indicaţii Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulți. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere  Pacienţi cu vârsta cel puțin 18 ani  Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural  Boala avansată nerezecabilă  Status de performanță ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere  Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice și testiculare (tunica vaginalis)  Pacienta însărcinată sau care alăptează  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicații relative (combinația nivolumabum plus ipilimumabum poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:  Metastaze cerebrale active, netratate  Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumabum)  Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison  Boala interstiţială pulmonară simptomatică  Insuficienţa hepatică severă  Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie) *Pacienții cu boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate  Confirmarea histologică a diagnosticului  Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumabum administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumabum administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii. Atunci când nivolumabum este administrat în asociere cu ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumabum în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumabum – fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumabum – fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumabum și ipilimumabum trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului  Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.  Pacienţii trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei  Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)  Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie. Incidența reacţiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienții tratați cu nivolumabum plus ipilimumabum; reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacţii adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita și diareea. La pacienții tratați cu nivolumabum plus ipilimumabum, cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupțiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) și diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) și erupțiile cutanate (3%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului  Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic  Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3 - Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice  Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. E. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere  Pacienţi cu vârsta cel puțin 18 ani  Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului  Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenție curativă sau boală recurentă sau metastazată  Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale  Status de performanță ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere  Pacienţi diagnosticaţi cu adenocarcinom esofagian  Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale  Pacienta însărcinată sau care alăptează  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicații relative (nivolumabum în asociere cu ipilimumabum poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: o Metastaze cerebrale active, netratate o Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumabum) o Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison o Pacienţi cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee) o Boala interstiţială pulmonară simptomatică o Insuficienţa hepatică severă o Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie) *Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate  Confirmarea histologică a diagnosticului  Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumabum este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii. Atunci când nivolumabum este administrat în asociere cu ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumabum în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumabum – fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumabum – fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumabum și ipilimumab trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului  Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.  Pacienţii trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei  Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)  Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie. În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumabum în asociere cu ipilimumabum, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupțiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greaţa (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipaţia (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecțiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) şi amețelile (11%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului  Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic  Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3 - Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice  Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.