A16AB09 In force

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUM I. Generalităţi Definiţie Sindromul Hunter este determinat de deficienţa de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan şi dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradaţi în lizozomii diferitelor organe şi ţesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradaţi conduce la alterarea structurii şi funcţiilor ţesuturilor şi celulelor, rezultând multiple disfuncţii de organe şi sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice şi progresive. Incidenţa estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuţi, este aproape exclusiv la populaţia masculină, deşi au fost raportate cazuri şi în rândul populaţiei feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X şi până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutaţii ale acesteia. Diagnostic Diagnosticul precoce este esenţial pentru creşterea şanselor de îmbunătăţire a condiţiei pacienţilor cu sindrom Hunter şi implică o combinaţie între diagnosticul clinic, biochimic şi molecular. Diagnosticul clinic În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viaţă. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcţie de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde şi discrete până la severe. De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuşi diferitelor intervenţii chirurgicale înainte de diagnostic şi de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter. În primele luni de viaţă simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală şi inghinală, statură mică, faţă aspră, macroglosie şi hiperplazie gingivală. Manifestări clinice • disfuncţii respiratorii superioare şi creşterea frecvenţei infecţiilor respiratorii superioare; • sindromul de apnee în somn este una din complicaţiile destul de comune; • interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter şi este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 şi L2 cu apariţia cifozei, creşterea diametrului antero-posterior al toracelui şi subţierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian; • abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei; • scăderea acuităţii auditive; • cardiomiopatie şi boală valvulară; • neurologic: - două treimi din pacienţi au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia şi semnele clinice apar mai târziu cu disfuncţii neurologice minime. La această categorie de pacienţi dezvoltarea psihică şi 2 cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian şi hidrocefaliei; - în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare. În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieţii ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienţei cardiace. Prevalenţa semnelor şi simptomatologia clinică a pacienţilor cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos: Organ/Regiune anatomică Semne/Simptomatologie Prevalenţa (%) Regiunea capului Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie 95 ORL Macroglosie 70 Otită medie 72 Scăderea auzului 67 Obstrucţie nazală 34 Creşterea tonsilelor/adenoide 68 Cardiovascular Murmur cardiac 62 Boală valvulară 57 Gastro-intestinal Hernie abdominală 78 Hepatosplenomegalie 89 Osteoarticular Redoare articulară cu limitarea funcţională sau contractură 84 Cifoză/Scolioză 39 Neurologic Hidrocefalie 17 Convulsii 18 Dificultăţi la înghiţire 27 Sindrom de canal carpian 25 Dificultăţi de efectuare a manevrelor de fineţe 33 Hiperactivitate 31 Tulburări cognitive 37 Tulburări comportamentale 36 Diagnosticul biochimic În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuţi, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor 3 urinari poate fi cantitativă, dar şi calitativă (prin electroforeză şi cromatografie) şi are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creşterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului şi heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienţei iduronat-2-sulfatazei. Diagnosticul molecular Deşi nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutaţii ale genei. II. Tratament Tratamentul pacienţilor cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obţinută dintr-o linie de celule umane, şi care este analog al enzimei produse pe cale naturală. III. Criterii de includere în tratament: Pacienţi de sex masculin, dar şi feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deşi toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra şi la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranţă şi un raport beneficiu-risc similar cu al pacienţilor peste 5 ani. IV. Criterii de excludere din tratament Contraindicaţii absolute: • hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, dacă hipersensibilitatea nu este controlată; • istoric de reacţii anafilactice/anafilactoide. Contraindicaţii relative - administrarea se face după stabilizare şi control: • tulburări ale sistemului nervos - cefalee, ameţeală, tremor; • tulburări cardiace - aritmie, tahicardie; • tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială; • tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecţiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare; • tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături; • tulburări cutanate - erupţii cutanate extinse, eritem cutanat extins. Atenţionări speciale La unii pacienţi au fost observate reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol şi după câţiva ani de la iniţierea tratamentului. Reacţii anafilactice tardive au fost observate şi până la 24 de ore de la reacţia iniţială. V. Doze 4 Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacţii adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienţilor care au fost trataţi timp de mai multe luni în spital şi care au o bună toleranţă la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical. VI. Monitorizarea tratamentului La pacienţii sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic. Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos: Evaluare Recomandare Istoric medical Evaluare clinică şi evaluarea dezvoltării Bianual Examinare fizică Evaluare clinică, măsurarea greutăţii, înălţimii, tensiunii arteriale, circumferinţa craniului Bianual Neurologic Evaluare cognitivă Anual Cardiovascular Ecocardiogramă, EKG Anual Musculoscheletal Evaluarea osteoarticulară Anual VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului • formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică; • după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident; • exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei; • declin neurologic progresiv; • reacţii adverse grave legate de administrarea idursulfazei; • comorbidităţi ameninţătoare de viaţă; • sarcină; • alăptare. VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialităţile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie. NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi.