R03DX05 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) și previne legarea IgE de FcRI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile și mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanşarea cascadei alergice. Anticorpul este o kappa IgG1 care conţine regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Tratamentul subiecţilor atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafaţa bazofilelor. Omalizumab inhibă inflamația mediată de IgE, fapt evidențiat de numărul redus de eozinofile din sânge și țesuturi și de mediatorii inflamatorii diminuați, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13, prin celule care aparțin sau nu sistemului imunitar înnăscut si adaptativ. I. Indicaţii terapeutice: 1. Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi care au funcţia pulmonară redusă (FEV1<80%), precum si simptome frecvente in timpul zilei sau treziri bruste in timpul noptii si care au avut multiple exacerbari astmatice severe confirmate, in ciuda administrarii zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată. 2. Copii (cu vârsta între 6 şi <12 ani) Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată. II. Criterii de includere: 1. adulti, adolescenţi şi copii de la vârsta de 6 ani 2. diagnostic de astm sever, conform recomandarilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA); 3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente): a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator); 4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete); 5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din: a) control redus al simptomelor (scor ACT < 20 sau scor ACQ > 1,5) b) exacerbari frecvente (>/= 2/an) care necesita corticoseroizi orali sau exacerbari severe (>/= 1/an) care necesita spitalizare III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate / intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi IV. Tratament: 1. Posologie: Doza şi frecventa administrarii adecvate de Omalizumab pentru aceste afecţiuni sunt stabilite in functie de cantitatea initiala de lgE (Ul/ml), determinata inainte de inceperea tratamentului şi greutatea corporala (kg). Inainte de administrarea dozei initiale, pacientilor trebuie sa li se determine concentratia IgE prin orice determinare uzuala a lgE totale serice, pentru stabilirea dozei. Este puţin probabil ca pacienţii cu astm alergic, cu concentraţia IgE inițială mai mică de 76 UI/ml să obţină beneficii terapeutice. Înaintea iniţierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienţii adulţi şi adolescenţi, cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 76 UI/ml şi copii (cu vârsta de la 6 până la <12ani) cu valori ale concentratiei IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent. Pe baza acestor determinari, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 pâna la 600 mg de Omalizumab, administrate fractionat in 1 pana la 4 injectari. Doza administrata şi intervalul în funcţie de masa corporala şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate in tabel (anexa 2). Omalizumab nu trebuie administrat pacientilor care, inainte de inceperea tratamentului, prezinta valori ale concentratiei plasmatice de lgE sau ale greutatii corporale, exprimate in kilograme, in afara limitelor din tabelul de dozare. Doza maxima recomandata este de 600 mg omalizumab la fiecare doua saptamani 2. Mod de administrare : Omalizumab se administreaza injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasa sau intramusculara. omalizumab 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile de omalizumab in stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta <12 ani. Omalizumab 75 mg seringă preumplută și Omalizumab 150 mg seringă preumplută pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani cu astm alergic. Dacă este nevoie de mai mult de o injecție pentru a obține doza necesară, injecțiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare. Pacienţii fara antecedente cunoscute de anafilaxie işi pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un apartinator, incepand cu doza a patra, daca un medic stabileşte ca acest lucru este adecvat. Pacientul sau apartinatorul trebuie sa fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corecta de injectare şi la recunoaşterea primelor semne şi simptome ale reacţiilor adverse grave. 3. Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil. 4. Reactii adverse posibile : În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulti şi adolescenti cu varsta de 12 ani şi peste, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost cefaleea şi reactiile la locul injectarii, incluzand durere la locul injectarii, inflamatie, eritem şi prurit. ln studiile clinice la copii cu varsta cuprinsa intre 6 şi < de 12 ani, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie şi dureri în regiunea abdominala superioara. Majoritatea acestor reactii au avut o severitate uşoara sau moderata. Raportarea reactiilor adverse: profesioniştii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro). V. Atentionari şi precautii pentru utilizare 1. Reactii alergice de tip 1 Daca apar alte reacţii alergice grave sau o reacţie anafilactica, administrarea omalizumab trebuie întrerupta imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Pacientii trebuie informati ca sunt posibile reactii de acest tip şi, în cazul aparitiei reactiilor alergice, trebuie solicitata ingrijire medicala prompta. 2. Boala serului Boala serului şi reacţii asemănatoare bolii serului, care sunt reactii alergice de tip III întarziate, au fost observate la pacientii tratati cu anticorpi monoclonali umanizati, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injectii sau a injectiilor ulterioare, şi dupa un tratament de lunga durata. Simptomele care sugereaza boala serului includ artrita/artralgii, eruptii cutanate (urticarie sau alte forme), febra şi limfadenopatie. Antihistaminicele şi corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afectiuni, iar pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice simptome suspectate. 3.Sindromul Churg-Strauss şi sindromul hipereozinofilic Rar, pacienții cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculita granulomatoasa eozinofilica alergica (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemica. tn cazuri rare, pacientii tratati cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemica şi vasculita. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administrati oral. La aceşti pacienti, medicul trebuie sa fie atent la aparitia eozinofiliei marcate, eruptiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale,complicatiilor cardiace şi/sau neuropatiei. În toate cazurile severe ale tulburarilor sistemului imunitar mentionate mai sus trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii omalizumab. 4. Infestari parazitare (helminti) lgE pot fi implicate in raspunsul imunitar in cazul unor infestari helmintice. Este necesara prudenta la pacientii cu risc crescut de infestari helmintice, in special Tn cazul calatoriilor in zone in care infestarile helmintice sunt endemice. ln cazul in care pacientii nu raspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avuta în vedere intreruperea tratamentului cu omalizumab. 5. Omalizumab nu a fost studiat la pacientii cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonara alergica sau pentru profilaxia reactiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopica sau rinita alergica. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afectiuni. 6. Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacientii cu tulburari autoimune, conditii mediate de complexe imune sau cu insuficienta renala sau hepatica pre-existente. Se recomanda prudenta atunci cand omalizumab este administrat la aceste populatii de pacienti. 7. Dupa inceperea tratamentului cu omalizumab, nu se recomanda intreruperea brusca a corticosteroizilor administrati sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuata sub supravegherea directa a unui medic şi poate fi necesar ca aceasta sa fie efectuata gradat. VI. Monitorizarea tratamentului: Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:  controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4);  frecvenţa exacerbărilor severe;  spirometrii minim 3 pe an Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:  răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);  răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);  răspuns nefavorabil sau agravare Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab. Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial. VII. Criterii pentru intreruperea tratamentului Intreruperea tratamentului cu Omalizumab a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale; b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau efectului insuficient sau absent. VIII. Prescriptori Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pneumologie pediatrica, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică. Anexa 1 Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2024 Adulți și adolescenți (> 12 ani) Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata) Mica Medie Mare Beclometazonă dipropionat (pMDI,HFA, particule standard) 200-500 500-1000 ≥1000 Beclometazonă dipropionat (pMDI HFA, particule ultrafine) 100-200 200-400 ≥400 Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA particule standard) 200-400 400-800 ≥800 Ciclesonidă (pMDI, particule ultrafine HFA) 80-160 >160-320 ≥320 Fluticazonă furoat (DPI) 100 200 Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥500 Fluticazonă propionat (pMDI, particule standard HFA) 100-250 250-500 ≥500 Mometazonă furoat (DPI) Depinde de produs, Vezi prospectul Mometazonă furoat (pMDI, particule standard HFA) 200-400 >400 Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata) Mica Medie Mare Beclometazonă dipropionat (pMDI,HFA, particule standard) 100-200 200-400 ≥400 Beclometazonă dipropionat (pMDI HFA, particule ultrafine) 50-100 100-200 ≥200 Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA particule standard) 100-200 200-400 ≥400 Budesonidă (nebulizator) 250-500 500-1000 ≥1000 Ciclesonidă (pMDI, particule ultrafine HFA) 80 >80 -160 ≥160 Fluticazonă furoat (DPI) 50 N/A Fluticazonă propionat (DPI) 50-100 100-200 ≥200 Fluticazonă propionat (pMDI, particule standard HFA) 50-100 100-200 ≥200 Mometazonă furoat (pMDI, particule standard HFA) 100 200 Anexa 2 Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului: - caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni; - caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni; - fond închis - nu se administrează. Concentraţie iniţială IgE (UI/ml) Greutate corporală (kg) > 20 - 25 > 25 - 30 > 30 - 40 > 40 - 50 > 50 - 60 > 60 - 70 > 70 - 80 > 80 - 90 > 90 - 125 > 125 - 150 > 30 - 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 > 100 - 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 > 200 - 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 375 > 300 - 400 225 225 300 450 450 450 600 600 450 525 > 400 - 500 225 300 450 450 600 600 375 375 525 600 > 500 - 600 300 300 450 600 600 375 450 450 600 > 600 - 700 300 225 450 600 375 450 450 525 > 700 - 800 225 225 300 375 450 450 525 600 > 800 - 900 225 225 300 375 450 525 600 > 900 - 1000 225 300 375 450 525 600 > 1000 - 1100 225 300 375 450 600 > 1100 - 1200 300 300 450 525 600 > 1200 - 1300 300 375 450 525 > 1300 - 1500 300 375 525 600 Anexa 3 Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™)-adulți și adolescenți 1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă? Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată 1 2 3 4 5 2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație? Mai mult de o data pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc 1 2 3 4 5 3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)? 4 sau mai multe nopți pe săptămână 2-3 nopți pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc 1 2 3 4 5 4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator? De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puţin Deloc 1 2 3 4 5 5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin 1 2 3 4 5 Interpretare 25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT) 1. Cum stai cu astmul azi? Foarte rău Rău Bine Foarte bine 0 1 2 3 2. Cât de mult te supără când când alergi, faci gimnastică sau faci sport? E o mare problemă, E o problemă E o mica problemă, Nu e o problemă nu pot face ceea ce vreau și nu îmi place dar e în regulă 0 1 2 3 3. Tușești din cauza astmului? Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată 0 1 2 3 4. Te trezești noaptea din cauza astmului? Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată 0 1 2 3 5. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a avut copilul dumneavoastră simptome de astm în timpul zilei? Niciuna 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 6. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a respirat șuierător copilul dumneavoastră în timpul zilei din cauza astmului? Niciuna 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 7. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile s-a trezit noaptea copilul dumneavoastră din cauza astmului? Niciunul 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 Interpretare: 25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat Anexa 4 Asthma Control Questionnaire®(ACQ) 1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată 1 Rareori 2 De puține ori 3 De câteva ori 4 De multe ori 5 De foarte multe ori 6 Nu am putut să dorm din cauza astmului 2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome 1 Simptome foarte slabe 2 Simptome slabe 3 Simptome moderate 4 Simptome destul de grave 5 Simptome grave 6 Simptome foarte grave 3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă 1 Foarte puțin limitat/ă 2 Puțin limitat/ă 3 Moderat limitat/ă 4 Foarte limitat/ă 5 Extrem de limitat/ă 6 Total limitat/ă 4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc 1 Foarte puțină 2 Puțină 3 Moderată 4 Destul de multă 5 Multă 6 Foarte multă 5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată 1 Rareori 2 Puțin timp 3 O perioadă moderată de timp 4 Mult timp 5 Cea mai mare parte din timp 6 Tot timpul 6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 0 Deloc 1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile Interpretare 0.0 - 0.75 – total controlat 0.75 - 1.5 – parțial controlat >1.5 – necontrolat” 1