L01EE02-EC01 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 412, cod (L01EE02-EC01): DCI COBIMETINIBUM + DCI VEMURAFENIBUM I. Indicaţia terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum) Cobimetinibum este indicat în asociere în asociere cu Vemurafenibum pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastazat cu mutaţie BRAF V600. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere:  Pacienți cu melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, stadiul inoperabil sau metastatic;  Tratament de primă linie pentru pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată, inoperabilă;  Sunt eligibili pacienții care au progresat în timpul sau după imunoterapie anterioară de primă linie pentru melanom local avansat nerezecabil sau metastatic;  Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă – imunoterapie și care au recăzut în timpul imunoterapei adjuvante sau după încheierea acesteia;  Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă – inhibitori BRAF și MEK și care au recăzut la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante;  ECOG 0-2. III. Criterii de excludere:  Absenţa mutaţiei BRAF V600.  Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE: Doza recomandată de Cobimetinibum este de 60 mg (3 comprimate de 20 mg) administrată o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente. Tratamentul cu Cobimetinibum se administrează în cadrul unui ciclu de 28 de zile. Fiecare doză este alcătuită din trei comprimate de 20 mg (60 mg) şi trebuie administrată o dată pe zi, timp de 21 de zile consecutive (Zilele 1 – 21 de tratament); urmate de o pauză de 7 zile (Zilele 22 – 28 de pauză fără tratament). Fiecare ciclu ulterior de tratament cu Cobimetinibum trebuie început după încheierea perioadei de pauză, fără tratament, cu durata de 7 zile. Dacă se omite o doză, aceasta poate fi administrată cu maximum 12 ore înainte de momentul la care trebuie administrată următoarea doză, pentru a menţine schema de administrare de o dată pe zi. În cazul în care apar vărsături după administrarea Cobimetinibum, pacientul nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă şi tratamentul trebuie continuat conform planificării, în ziua următoare. Doza recomandată de Vemurafenibum este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). V. Modificǎrile dozei: Decizia de scădere a dozei unuia sau ambelor medicamente trebuie să se bazeze pe evaluarea de către medicul prescriptor a profilului individual de siguranţă sau de tolerabilitate a pacientului. Modificarea dozei de Cobimetinibum este independentă de modificarea dozei de Vemurafenibum. Dacă se omit doze din cauza toxicităţii, acestea nu trebuie administrate ulterior. Dacă doza a fost redusă, aceasta nu trebuie crescută ulterior. Tabelul 1 oferă recomandări generale privind modificarea dozei de Cobimetinibum. Tabelul 1. Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum: Recomandări privind modificarea dozei în cazul hemoragiilor Pot apărea evenimente hemoragice, inclusiv hemoragii majore. Se recomandă precauţie la pacienţii cu factori de risc suplimentari pentru sângerări, cum sunt metastaze cerebrale şi/sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care cresc riscul de sângerare (inclusiv antiagregante plachetare sau anticoagulante). Evenimente de grad 4 sau hemoragie cerebrală: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent în cazul în care evenimentele hemoragice sunt atribuite medicamentului Cobimetinibum. Evenimente de grad 3: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt în timpul evaluării pentru a evita orice potenţial efect asupra acestor evenimente. Nu există date privind eficacitatea modificării dozelor de Cobimetinibum în cazul evenimentelor hemoragice. Se va aplica raţiunea clinică în cazul în care se ia în considerare reluarea tratamentului cu Cobimetinibum. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat atunci când se întrerupe tratamentul cu medicamentul Cobimetinibum, dacă starea clinică o impune. Recomandări privind modificarea dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi Se va avea în vedere întreruperea permanentă a tratamentului cu Cobimetinibum în cazul în care simptomele cardiace sunt atribuite medicamentului Cobimetinibum şi nu se reduc după întreruperea temporară. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în cazul în care se modifică doza de Cobimetinibum, dacă starea clinică o impune. Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum la pacienţi cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) faţă de momentul începerii tratamentului: Recomandări privind modificări ale dozei în cazul apariţiei rabdomiolizei şi a creşterilor valorilor creatin fosfokinazei (CPK) Rabdomioliză sau creşteri simptomatice ale valorilor CPK Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. Dacă rabdomioliza sau creşterile simptomatice ale valorilor CPK nu se ameliorează în decurs de 4 săptămâni, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent. În cazul în care severitatea se reduce cu cel puţin un grad în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu Cobimetinibum poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, dacă starea clinică o impune. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum. Creşteri asimptomatice ale valorilor CPK Grad 4: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. În cazul în care creşterile valorilor CPK nu scad până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni după întreruperea temporară a administrării, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent. În cazul îmbunătăţirii valorilor CPK până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni şi dacă starea clinică o impune, tratamentul cu Cobimetinibum poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, iar pacientul trebuie atent monitorizat. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum. Grad ≤3: După ce rabdomioliza a fost exclusă ca diagnostic, nu este necesar ca dozele de Cobimetinibum să fie modificate. Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum în cazul utilizării concomitente cu Vemurafenibum Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice În cazul apariţiei unor rezultate anormale de grad 1 şi 2 ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice, se va continua administrarea dozelor prescrise de Cobimetinibum şi Vemurafenibum. Grad 3: Tratamentul trebuie continuat cu dozele prescrise de Cobimetinibum. Doza de Vemurafenibum poate fi redusă în funcţie de starea clinică – consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Vemurafenibum. Grad 4: Tratamentul cu Cobimetinibum şi cu Vemurafenibum trebuie întrerupt. În cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice se remit până la gradul ≤1 în interval de 4 săptămâni, se va relua tratamentul cu Cobimetinibum în doză mai mică cu 20 mg şi cel cu Vemurafenibum în doza stabilită în funcţie de starea clinică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzătoare medicamentelor respective. Se va întrerupe tratamentul cu Cobimetinibum şi cu Vemurafenibum în cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice nu se remit până la grad ≤1 în interval de 4 săptămâni sau dacă rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice de grad 4 survin din nou după o ameliorare iniţială. Fotosensibilitate Fotosensibilitatea de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă. Fotosensibilitatea de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cobimetinibum şi Vemurafenibum trebuie întrerupt până la remiterea acesteia până la gradul ≤1. Tratamentul poate fi reiniţiat fără modificarea dozei de Cobimetinibum. Doza de Vemurafenibum trebuie redusă în funcţie de starea clinică – consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informaţii suplimentare. Erupţie cutanată tranzitorie Erupţia cutanată tranzitorie poate surveni atât în cazul tratamentului cu Cobimetinibum, cât şi cu Vemurafenibum. Doza de Cobimetinibum şi/sau Vemurafenibum poate fi întreruptă temporar şi/sau redusă în funcţie de starea clinică. Erupţia cutanată tranzitorie de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă. Tratamentul cu Cobimetinibum poate fi continuat fără modificarea dozei. Erupţie cutanată tranzitorie acneiformă de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Se vor respecta recomandările generale privind modificarea dozei de Cobimetinibum din Tabelul 1. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condiţiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum (dacă starea clinică o impune). Erupţie cutanată tranzitorie non-acneiformă sau maculopapulară de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cobimetinibum poate fi continuat fără modificarea dozei dacă starea clinică o impune. Doza de Vemurafenibum poate fi întreruptă temporar şi/sau redusă – consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informaţii suplimentare. Prelungirea intervalului QT Dacă, pe durata tratamentului, intervalul QT corectat (QTc) depăşeşte 500 msec, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Vemurafenibum pentru informaţii privind modificarea dozelor de Vemurafenibum. Nu este necesară modificarea dozei de Cobimetinibum atunci când este administrat în asociere cu Vemurafenibum. Alte toxicități Retinopatie seroasă Retinopatia seroasă (acumularea de fluid între straturile retiniene) a fost observată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai MEK, inclusiv Cobimetinibum. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca fiind de tip corioretinopatie sau dezlipire de retină. Intervalul median de timp până la primul eveniment de tip retinopatie seroasă a fost de 1 lună (interval 0-9 luni). Majoritatea evenimentelor observate în studiile clinice s-au remis sau s-au ameliorat până la gradul 1 asimptomatic, după întreruperea administrării sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie evaluaţi la fiecare vizită pentru a depista simptomele sugestive pentru instalarea sau agravarea tulburărilor vizuale. Dacă se identifică astfel de simptome, se recomandă o examinare oftalmologică. Dacă se stabileşte diagnosticul de retinopatie seroasă, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt până când simptomele vizuale se reduc până la grad ≤1. Retinopatia seroasă poate fi gestionată prin întreruperea temporară a tratamentului, scăderea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi Tabelul 1). Diaree La pacienţii trataţi cu Cobimetinibum au fost raportate cazuri de diaree de grad ≥3 şi severă. Diareea trebuie gestionată prin administrarea de antidiareice şi terapie suportivă. În cazul diareei de grad ≥3 care apare în pofida administrării terapiei suportive, tratamentul cu Cobimetinibum şi Vemurafenibum trebuie întrerupt temporar până la ameliorarea până la grad ≤1. În cazul în care diareea de grad ≥3 recidivează, se vor scădea dozele de Cobimetinibum şi Vemurafenibum. Intoleranţă la lactoză Cobimetinibum conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit congenital de lactază sau malabsorbţie a glucozei-galactozei trebuie să se adreseze medicului şi să discute dacă beneficiile depăşesc riscurile, pentru fiecare caz în parte. Interacţiuni medicamentoase: inhibitori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată pe durata tratamentului cu Cobimetinibum. Se recomandă precauţie în cazul utilizării unui inhibitor moderat al CYP3A4 concomitent cu Cobimetinibum. Dacă nu se poate evita utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic sau moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea reacţiilor adverse şi doza va fi modificată dacă starea clinică o impune. Grupe speciale de pacienți: Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta ≥65 ani. Insuficienţă renală Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată conform analizei de farmacocinetică populaţională. Datele privind utilizarea Cobimetinibum la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate, prin urmare nu poate fi exclusă apariţia unui efect. Cobimetinibum trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Insuficiență hepatică Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, concentraţiile de Cobimetinibum liber pot fi mai mari comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală. Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice pot surveni în timpul tratamentului cu medicamentul Cobimetinibum şi se recomandă precauţie la pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică. Pacienţi de altă rasă decât cea caucaziană Siguranţa şi eficacitatea Cobimetinibum au fost stabilite numai la pacienţii de rasă caucaziană. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)  Toxicitate inacceptabilă  Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori: Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnaţi.