L01BC59 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) I. INDICAŢIE: A. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior A.1. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti- VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și/sau anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). A.2 DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). B. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică tratate anterior DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/ metastatică. Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cat si tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2 II. CRITERII DE INCLUDERE: 1. Pentru indicatia de la pct. A • Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR) • Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre acestea: - chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine; - terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR şi terapie antiangiogenică. • Vârsta > 18 ani • Statusul de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 _____________ *) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanţă, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia. 2. Pentru indicația de la pct. B • Diagnostic de neoplasm gastric in stadiu metastatic (mGC) • Tratament anterior cu următoarele produse / clase de medicamente(*) incluzand chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, saruri de platina, taxani sau irinotecan si terapia țintită asupra (HER2 ) daca pacientul este HER2 pozitiv si /sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 daca terapiile sunt disponibile si pacientii eligibili (daca nu exista contraindicatii pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus). _____________ (*) Pot fi luate in calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanta, (chimioterapie sau chimioradioterapie) daca progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut in mai puțin de 6 luni de finalizarea acestuia. • Vârsta > 18 ani • Status de performanță ECOG 0, 1 • Progresie dupa cel putin 2 linii de tratament sau pacientii care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare • Pacienti care au inregistrat progresie intr-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare II. CRITERII DE EXCLUDERE: • Insuficienţa renală severă • Insuficienţa hepatică moderată sau severă • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. III. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE Doze Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulţi, atât pentru indicația de la pct A cât și pentru indicația de la pct. B este de 35 mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Atunci când DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la două săptămâni. Vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru bevacizumab. Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. Tabelul 1 - Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC) Doza iniţiere de SC (m2) Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg 35 mg/m2 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 1 100 1,53 - 1,68 55 1 2 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 1 130 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160 Mod de administrare DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară. Ajustări ale dozelor recomandate Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După scădere, creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice, pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4. Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie Parametru Criterii de întrerupere Criterii de reluarea) Neutrofile < 0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l Trombocite < 50 × 109/l ≥ 75 × 109/l a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice Reacţie adversă Recomandări privind ajustarea dozei Neutropenie febrilă CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4 (< 0,5 x 109/l) sau trombocitopenie (< 25 x 109/l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referinţă. La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/m2/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4) întârziere în începerea următorului ciclu de tratament • CTCAE*) Reacţii adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepţia greţurilor şi/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/m2/doză, administrată de două ori pe zi. Nu creşteţi doza după ce aceasta a fost redusă. *) Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse. Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC) Doza redusă SC (m2) Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/m2 la 30 mg/m2 30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 1 1 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 1 100 1,70 - 1,94 55 1 2 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 - 2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/m2 la 25 mg/m2 25 mg/m2 < 1,10 25a) 2a) 1a) 50a) 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25a) 2a) 1a) 50a) 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Insuficienţă hepatică uşoară Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Insuficienţă hepatică moderată sau severă Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului Toxicitate gastro-intestinală DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree. Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. Femei aflate la vârsta fertilă Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii feminine sau masculine. Intoleranța la lactoză. DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de la lactoză sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii. Tratamentul nu trebuie început dacă: - numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 ×109/l, - valoarea trombocitelor este < 75×109/, - pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.