D11AH05-A În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282, cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM I. Indicaţii terapeutice Adulți și adolescenți Dupilumabum este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlata cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere. Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani Dupilumabum este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlata cu doze medii până la mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 527 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Inflamația de tip Th2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului. Dupilumabum este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care exercită o acțiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) și interleukinei-13(IL-13). Dupilumabum inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL- 13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factorii principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip Th2 la om, cum este astmul de tip Th2. La pacienții tratați cu Dupilumabum se produce blocarea timpurie a cascadei inflamatorii de tip Th2, interferând receptorii specifici pentru IL-4 si IL-13 și determinând un efect în lanț asupra unui număr mare de mediatori proinflamatori. II. Criterii de includere a pacientilor cu astm sever in tratament cu Dupilumabum a) Criterii de includere: 1. Adulți si adolescenți cu astm sever cu vârsta de 12 ani si peste; 2. Copii cu astm sever cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani 3. Pacienții cu astm sever inadecvat controlat în ciuda unei aderențe bune la tratamentul optimizat maximal cu doze mari de CSI–LABA și a managementului factorilor contributivi, sau care se agravează atunci când tratamentul în doze mari este redus, care la evaluarea fenotipului de astm sever au un tip eozinofilic sau Th2 care conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA 2025) încă prezintă: a. Eozinofile in sânge ≥ 150 elemente/μL și ≤ 1500 elemente/ μL sau b. FeNO ≥ 25 ppb sau c. Eozinofile in sputa ≥ 2% Daca eozinofilele si/sau FeNO nu sunt crescute se recomandă repetarea de până la 3 ori a determinarilor, la cel putin 2 săptămâni de la oprirea CSO sau de la reducerea la cea mai mica doza de CSO necesara pentru un control relativ al bolii. 4. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete sau vaping); 5. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2025, definită prin una dintre: a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm) b. necesitatea tratamentului cronic continuu sau intermitent cu corticosteroid oral pentru ameliorarea sau menținerea controlului astmului *CSO – corticoterapie orala *CSI – corticoterapie inhalatorie *FeNO – fracția de oxid nitric in aerul exhalat b) Criterii de excludere:  copii cu vârsta sub 6 ani, având astm bronșic sever Contraindicații  Hipersensibilitate/intoleranță la Dupilumabum sau la unul din excipienţi III. Tratament 1. Posologie Doza recomandată la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste): La următoarele categorii de pacienți se recomanda o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni  pacienți cu astm sever și care se află în tratament de întreținere cu corticosteroizi orali  pacienți cu astm sever și dermatită atopică moderată până la severă  adulți cu astm sever și cu rinosinuzită cronică severă, însoțită de polipoză nazală Pentru toți ceilalți pacienți, se recomanda o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, în funcție de greutate: Greutate corporală a pacientului Dozele inițială și ulterioare 15 kg - 30 kg 100 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W) sau 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W) 30 kg - 60 kg 200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W) sau 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W) 60 kg sau peste 200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W) La copiii cu astm bronșic și dermatită atopică severă asociată, conform indicației aprobate, doza recomandată este: Greutate corporală a pacientului Doză inițială Doze ulterioare 15 kg până la mai puțin de 60 kg 300 mg (o injecție de 300 mg) în Ziua 1, urmată de o doză de 300 mg în Ziua 15 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15 60 kg sau peste 600 mg (două injecții de 300 mg) 300 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W) *doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului 2. Durata terapiei: Dupilumabum este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită la prima reevaluare (la 4 luni de la initiere) si apoi cel puțin anual, în funcție de gradul de control, estimat prin severitatea afecțiunii și prin frecvența exacerbărilor. Tratamentul va fi continuat inca 6-12 luni pentru pacienții la care se menține răspunsul parțial favorabil, apoi reevaluare. Medicația va fi prelungită apoi doar la cei cu raspuns bun, in baza evaluării anuale. 3. Mod de administrare Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dDupilumabum nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienți este seringa preumplută de Dupilumabum. Dupilumabum se administrează injectabil, subcutanat, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical, și în regiunea superioară a brațului. Administrarea la nivelul regiunii superioare a brațului este recomandata doar dacă Dupilumabum este administrat de o altă persoană . Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut sunt pentru o singură utilizare. Pentru doza inițială de 600 mg se administrează consecutiv două injecții de 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte. Dupilumabum nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici. Tratamentul cu Dupilumabum poate fi administrat injectabil la domiciliu, dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat, fie prin autoadministrare, fie administrat de persoana care îngrijește pacientul. Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere, în spital sau în cabinetul medical al specialistului ce iniţiaza terapia. Pacienţilor și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea Dupilumabum, anterior utilizării. În cazul pacienților copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, administrarea primelor două doze de Dupilumabum se vor face sub supravegherea medicului prescriptor, următoarele putând fi efectuate în cabinetul medicului de familie, până la vizita de reevaluare, vizită destinată stabilirii existenței unui răspuns terapeutic. Ulterior, aparținătorii pot opta, în baza unui instructaj adecvat și a unui consimțământ semnat pentru administrare la domiciliu, de către persoana care îngrijește pacientul. 4. Doză omisă. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, așteptați până la următoarea doză conform programului inițial. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de 4 săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, administrați doza, începând o nouă schemă terapeutică de la această dată 5. Reacții adverse posibile Reacții de hipersensibilitate: Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată. Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacție anafilactică și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a Dupilumabum. Alte reacții adverse frecvente pot fi: reacții la locul de administrare al injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivită, artralgie, herpes oral și eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacții asemănătoare cu boala serului, reacție anafilactică și keratită ulcerativă. Raportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze imediat orice reacție adversă suspectată a fi produsa de trapia cu Dupilumabum prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro). IV. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare  Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu Dupilumabum și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.  Pacienții aflați în tratament cu Dupilumabum pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conțin subunități/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Dupilumabum, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu Dupilumabum.  Dupilumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potential justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda si opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaște dacă Dupilumabum se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Dupilumabum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă și opinia medicului pediatru/neonatolog  Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a unui medic.  Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.  Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de Dupilumabum și trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările. V. Monitorizarea tratamentului cu Dupilumabum Evaluarea țintei terapeutice de către medicul specialist privind severitatea bolii şi a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puțin la 4 luni de la inițierea tratamentului, prin următorii parametri (comparativ cu valorile preexistente inițierii tratamentului cu Dupilumabum): 1. Controlul astmului prin chestionarele de control al astmului la adult și copil ACT/ACTc sau ACQ (Anexele 2 și 3); 2. Prezența si frecvența exacerbărilor severe; 3. Spirometrii (in mod ideal vor fi facute 2 pe an, minim 1). Pe baza acestor parametri medicul curant va clasifica răspunsul la tratament ca: 1. Răspuns favorabil complet pentru toate criteriile:  ameliorarea scorului simptomatic ACT (vezi valorile de punctaj aferente controlului complet, pe varste) sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 puncte;  ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare;  dispariția exacerbărilor severe. 2. Răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil); 3. Răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare. Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține răspunsul favorabil (complet sau parțial) pe o perioada de inca 6-12 luni, apoi reevaluare. Vor continua tratamentul cu Dupilumabum doar pacientii cu raspuns favorabil. Monitorizarea pacientilor si deciziile terapeutice vor fi personalizate in baza reevaluarilor la 3-6 luni interval. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului Oprirea tratamentului cu Dupilumabum se face prin: 1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul; 2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament, a lipsei de aderența la tratament si la planul scris de actiune privind controlul bolii sau a răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului) după vizita de la 4 luni de la inițierea făcută de specialist sau la vizita ce survine după perioada de extensie de 6-12 luni, recomandată la cei cu răspuns parțial favorabil, la momentul primei reevaluări. VII. Prescriptori Medicii care pot iniția terapia cu Dupilumabum sunt cei din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica, pediatrie. Continuarea prescripției poate fi făcuta și de către medicii din ambulatoriu de specialitate clinic, in specialitățile mai sus mentionate sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisa de medicul care a initiat tratamentul, in dozele si pe durata prevazuta in aceasta (până la reevaluare). Calendarul reevaluărilor necesare fiecarui caz in parte, va fi comunicat prin scrisoarea medicală. Anexa 1 Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. Adulți și adolescenți (> 12 ani) Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata) Mica Medie Mare Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥ 1000 Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥ 400 Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥ 800 Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥ 320 Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200 Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥ 500 Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥ 500 Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥ 440 Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥ 2000 Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata) Mica Medie Mare Beclometazonă dipropionat (CFC) 100-200 200-400 ≥ 400 Beclometazonă dipropionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200 Budesonidă (DPI) 100-200 200-400 ≥ 400 Budesonidă (nebulizator) 250-500 500-1000 ≥ 1000 Ciclesonidă (HFA) 80 80 -160 ≥ 160 Fluticazonă furoat (DPI) 50 n/a Fluticazonă propionat (DPI) 50-100 100-200 ≥ 200 Fluticazonă propionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200 Mometazonă furoat 100 200 Anexa 2 Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™) - adulți și adolescenți 1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă? Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată 1 2 3 4 5 2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație? Mai mult de o data pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc 1 2 3 4 5 3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)? 4 sau mai multe nopți pe săptămână 2-3 nopți pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc 1 2 3 4 5 4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator? De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puţin Deloc 1 2 3 4 5 5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin 1 2 3 4 5 Interpretare 25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT) 1. Cum stai cu astmul azi? Foarte rău Rău Bine Foarte bine 0 1 2 3 2. Cât de mult te supără când când alergi, faci gimnastică sau faci sport? E o mare problemă, E o problemă E o mica problemă, Nu e o problemă nu pot face ceea ce vreau și nu îmi place dar e în regulă 0 1 2 3 3. Tușești din cauza astmului? Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată 0 1 2 3 4. Te trezești noaptea din cauza astmului? Da, tot timpul Da, cea mai mare parte a timpului Da, câteodată Nu, niciodată 0 1 2 3 5. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a avut copilul dumneavoastră simptome de astm în timpul zilei? Niciuna 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 6. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile a respirat șuierător copilul dumneavoastră în timpul zilei din cauza astmului? Niciuna 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 7. În ultimele 4 săptămâni, în câte zile s-a trezit noaptea copilul dumneavoastră din cauza astmului? Niciunul 1-3 zile 4-10 zile 11-18 zile 19-24 zile zilnic 5 4 3 2 1 0 Interpretare: 25 - astm perfect controlat 20-24 – astm bine controlat 15-20 – astm parțial controlat <15 – astm necontrolat Anexa 3 Asthma Control Questionnaire®(ACQ) 1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată 1 Rareori 2 De puține ori 3 De câteva ori 4 De multe ori 5 De foarte multe ori 6 Nu am putut să dorm din cauza astmului 2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome 1 Simptome foarte slabe 2 Simptome slabe 3 Simptome moderate 4 Simptome destul de grave 5 Simptome grave 6 Simptome foarte grave 3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă 1 Foarte puțin limitat/ă 2 Puțin limitat/ă 3 Moderat limitat/ă 4 Foarte limitat/ă 5 Extrem de limitat/ă 6 Total limitat/ă 4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc 1 Foarte puțină 2 Puțină 3 Moderată 4 Destul de multă 5 Multă 6 Foarte multă 5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată 1 Rareori 2 Puțin timp 3 O perioadă moderată de timp 4 Mult timp 5 Cea mai mare parte din timp 6 Tot timpul 6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. 0 Deloc 1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile Interpretare 0.0 - 0.75 – total controlat 0.75 - 1.5 – parțial controlat >1.5 – necontrolat