A16AB15 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA I. Indicație Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala. În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza activitatea enzimei alfa-manozidază. Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM. Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei. II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică. Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă. Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii. 1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt: - La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere - Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii - La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie; - Scăderea pragului de percepție a durerii. - La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. - Respirator: deteriorarea funcției pulmonare - Imunodeficiență și infecții - Pierderea auzului - Afectarea vederii Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul. În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social. În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM: Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală. Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică. Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ: - Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥4 μmol/L au fost considerate ridicate. - Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM. - Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote in gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii. - Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019): - Pacienți ≤ 10 ani *MPS = mucopolizaharidoză - Pacienți > 10 ani 3. Indicaţiile terapiei cu velmanaza alfa în AM: Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non- neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată. 4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM: - ameliorarea simptomatologiei şi - prevenirea complicaţiilor tardive ale AM. III. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienţii cu AM Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale. Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg. IV. Contraindicații Reacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați. V. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA 1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA. 2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic. 3. Complianța scăzută la tratament. 4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției. VI. Evaluarea și monitorizarea pacienţilor cu am la iniţierea şi pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFA Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora. Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări Generală Activitatea enzimatică Genotip Anamneza Ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Iniţial Iniţial Iniţial Iniţial, la fiecare 6/12 luni Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo- femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. Ecografie musculo-scheletală Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală) Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani) RMN cerebral/ coloana vertebrală și Viteza de conducere nervoasă Iniţial, la fiecare 6/12 luni Inițial, si la fiecare 24 luni* Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* Inițial, si la fiecare 6/12 luni Funcție respiratorie redusă Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minute Determinarea saturației de O2 Spirometrie Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Afectarea funcției cognitive Evaluare psihologocă Inițial, la fiecare 6/12 luni Neurologică Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic RMN cerebral Inițial,la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma/ Potențiale auditive evocate Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Cardiologică Scăderea capacității de efort EKG Ecocardiograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni* Nefrologică Alterarea funcției renale. Examen de urina, Urocultură, Creatinină Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Digestivă Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Hematologică/Imunologică Infecții respiratorii recidivante/deficit imun Hemo-leucograma Imunograma Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, la fiecare 6/12 luni Teste specifice de laborator anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi) Oligozaharide în ser/urină Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului Durere/calitatea vieţii Ameliorarea calităţii vieţii-examen clinic obiectiv Inițial, la fiecare 6 luni Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agentia Națională a medicamentului Monitorizare continuă * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare VII. PRESCRIPTORI Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie, hematologie pediatrica, psihiatrie, nefrologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.