A16AB13 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 397, cod (A16AB13): DCI ASFOTAZA ALFA Hipofosfatazia (HPP) este o boală sistemică metabolică rară, cu transmitere ereditară, cu risc vital (în perioada perinatală și la sugar). HPP poate fi evolutivă și poate avea consecințe importante pentru pacienți în orice perioadă a vieții - perinatal, la sugari, copii și adulți. HPP este provocată de o variantă patogenă cu pierderea funcției, la nivelul genei ALP (ALPL) din ficat/os/rinichi, care codifică izoenzima TNSALP. Deficitul funcțional al TNSALP se manifestă prin activitatea scăzută a fosfatazei alcaline (ALP) serice. Activitatea redusă a fosfatazei alcaline nespecifice din țesut duce la acumularea substraturilor sale, în principal pirofosfat anorganic și piridoxal-5'- fosfat, aberații metabolice care explică în mare măsură caracteristicile musculo-scheletice și sistemice ale bolii. Hipofosfatazia (HPP) este asociată cu manifestări osoase multiple, incluzând rahitism/osteomalacie, alterarea metabolismului calciului şi fosforului, tulburări ale creşterii şi mobilităţii, insuficienţă respiratorie care poate necesita ventilaţie mecanica şi convulsii care răspund la administrarea de vitamină B6. In legatura cu HPP au fost raportate pana in prezent peste 400 de mutatii, boala putand fi transmisă atât în mod autozomal recesiv cât și autozomal dominant. În HPP, transmiterea autozomal dominantă este mai frecventă comparativ cu cea autozomal recesivă. I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum) Asfotaza alfa este indicata pentru tratamentul de substituție enzimatică pe termen lung, la pacienții de toate vârstele cu hipofosfatazie cu debut în copilărie și adolescență, pentru tratamentul manifestărilor osoase ale bolii. II. Criterii de includere: Pacienti cu diagnosticul de hipofosfatazie (HPP) stabilit prin prezenta valorilor fosfatazei alcaline totale nespecifice (ALP) sub limita inferioara a normalului pentru respectiva grupa de varsta si sex, la cel putin 2 determinari, in doua ocazii diferite si care indeplinesc suplimentar urmatoarele criterii de diagnostic: fie 2 (DOUA) criterii MAJORE sau un (1) criteriu MAJOR si 2 (doua) criterii MINORE astfel: Criteriu OBLIGATORIU pentru diagnosticul de HPP Activitatea ALP scazuta in functie de varsta si sex (demostrata prin 2 sau mai multe teste separate in timp) Criterii MAJORE de diagnostic pentru HPP • varianta genei ALPL patogenă sau posibil patogenă • nivel ridicat al substraturilor (măsurarea vitaminei B6 din plasmă necesită întreruperea suplimentării cu piridoxină cu o săptămână înainte de măsurare) • pierderea non-traumatică a dentiției primare • prezența semnelor de rahitism la examinarea radiologica Criterii MINORE de • dureri musculo-scheletice cronice diagnostic pentru HPP • nefrocalcinoză • intarziere in dezvoltare • reducerea mobilitatii • statura mica • genu valgum / varum • craniosinostoză • tonus muscular redus • convulsii care răspund la administrarea de vitamina B6 III. Criterii de excludere:  hipersensibilitate severă sau cu risc vital la substanța activă sau la oricare dintre excipienți  hipersensibilitatea severă sau cu potențial de risc vital constituie o contraindicație pentru reexpunere, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă IV. Tratament Doze, mod de administrare, ajustare doze (crestere, scadere) Tratamentul trebuie început de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări metabolice sau osoase. Doze Schema de dozaj recomandată este:  asfotaza alfa 2 mg/kg greutate corporală administrată subcutanat de trei ori pe săptămână, sau  1 mg/kg greutate corporală administrat subcutanat, de șase ori pe săptămână. Doza maximă recomandată de asfotaza alfa este de 6 mg/kg și săptămână. Doză omisă Dacă se omite o doză de asfotaza alfa, nu trebuie injectată o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Consultați diagrama de administrare a dozelor de mai jos pentru mai multe detalii. Greutate corporală (kg) Dacă se administrează injecția de 3 ori pe săptămână Dacă se administrează injecția de 6 ori pe săptămână Doză de injectat Volum de injectat Tip de flacon utilizat pentru injecție Doză de injectat Volum de injectat Tip de flacon utilizat pentru injecție 3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml 6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml 8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml 10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml 11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml 12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml 14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml 16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml 18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml 20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml 30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml 35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml 40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml 50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2) 100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x2) Mod de administrare Asfotase alfa este destinata numai pentru uz subcutanat. Nu este destinat apentru injecție intravenoasă sau intramusculară. Volumul maxim de medicament nu trebuie să depășească 1 ml per injecție. Dacă este necesar mai mult de 1 ml, se pot administra mai multe injecții în același timp. Trebuie administrat utilizând seringi de unică folosință și ace pentru injecție. Seringile trebuie să aibă un volum suficient de mic pentru ca doza prescrisă să poată fi extrasă din flacon cu precizie rezonabilă. Locurile de injectare trebuie rotate și monitorizate cu atenție în vederea identificării semnelor de reacții adverse posibile. Administrarea de asfotaza alfa poate duce la reacții la locul de injectare (inclusiv, dar fără a se limita la acestea, eritem, erupție cutanată tranzitorie, modificări de culoare, prurit, durere, papule, noduli, atrofie), definite ca orice eveniment advers corelat, apărut în timpul injectării sau până la sfârșitul zilei în care s-a administrat injecția. Rotația locurilor de injectare poate facilita reducerea la minimum a acestor reacții. În cazul oricărui pacient care prezintă reacții severe la locul de injectare, administrarea trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament medical adecvat. Pacienții își pot auto-administra injecția numai după ce au fost instruiți în mod adecvat cu privire la procedurile de administrare. Grupe speciale de pacienți Pacienți adulți Farmacocinetica, farmacodinamica și siguranța asfotaza alfa au fost studiate la pacienți cu hipofosfatazie cu vârsta > 18 ani. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu hipofosfatazie cu debut în copilărie. Vârstnici Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții vârstnici nu au fost stabilite și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți. Insuficiență renală Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții cu insuficiență renală nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți. Insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Hipersensibilitate La pacienții tratați cu asfotaza alfa s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv semne și simptome concordante cu anafilaxia. Aceste simptome au inclus respirație dificilă, senzație de sufocare, edem periorbital și amețeli. Reacțiile au apărut în decurs de câteva minute după administrarea subcutanată a asfotaza alfa și pot apărea la pacienții cărora li se administrează tratament pe o perioadă mai mare de 1 an. Alte reacții de hipersensibilitate au inclus vărsături, greață, febră, cefalee, bufeuri, iritabilitate, frisoane, eritem cutanat, erupție cutanată tranzitorie, prurit și hipoestezie orală. Dacă apar asemenea reacții, se recomandă oprirea imediată a tratamentului și începerea administrării tratamentului medical corespunzător. Trebuie respectate standardele medicale curente privind tratamentul de urgență. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile readministrării asfotaza alfa pentru fiecare pacient, în urma apariției unei reacții severe, având în vedere și alți factori care pot contribui la riscul de apariție a unei reacții de hipersensibilitate, cum sunt infecția concomitentă și/sau utilizarea antibioticelor. Dacă se ia decizia de a readministra medicamentul, reexpunerea trebuie efectuată sub supraveghere medicală și se poate lua în considerare utilizarea medicației prealabile adecvate. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea recurenței semnelor și simptomelor de reacție de hipersensibilitate severă. Necesitatea supravegherii în cazul administrărilor ulterioare și necesitatea tratamentului de urgență pentru îngrijirea la domiciliu trebuie lăsate la discreția medicului curant. Hipersensibilitatea severă sau cu potențial de risc vital constituie o contraindicație pentru reexpunere, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă. Lipodistrofie A fost raportată lipodistrofie localizată, inclusiv lipoatrofie și lipohipertrofie, la locurile de injectare, după câteva luni. Pacienților li se recomandă să urmeze tehnica de injectare corespunzătoare și să alterneze locurile de injectare. Craniosinostoză În cadrul studiilor clinice cu asfotaza alfa, au fost raportate evenimente adverse de craniosinostoză (asociată cu hipertensiune intracraniană), inclusiv agravarea craniosinostozei preexistente și apariția malformației Arnold-Chiari, la pacienți cu hipofosfatazie și vârstă < 5 ani. La pacienții cu hipofosfatazie și vârstă sub 5 ani se recomandă monitorizarea periodică (incluzând examenul fundului de ochi în vederea identificării semnelor de edem papilar) și intervenția terapeutică promptă în cazul apariției hipertensiunii intracraniene. Calcifiere ectopică În cadrul studiilor clinice au fost raportate calcifiere oftalmică (conjunctivală și corneană) și nefrocalcinoză. Nu există date suficiente pentru a stabili o relație cauzală între expunerea la asfotaza alfa și calcifierea ectopică. La pacienții cu hipofosfatazie se recomandă efectuarea inițială și periodică a examinării oftalmologice și a ecografiei renale. Concentrațiile serice de parathormon și calciu Concentrațiile serice de parathormon pot crește îndeosebi în primele 12 săptămâni de tratament. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de parathormon și calciu la pacienții tratați cu asfotaza alfa. Pot fi necesare suplimente de calciu și vitamina D cu administrare orală. Creștere ponderală disproporționată Pacienții pot prezenta creștere ponderală disproporționată. Se recomandă monitorizarea dietei. Sarcina Există informații insuficiente cu privire la utilizarea asfotaza alfa la femeile gravide. Asfotaza alfa nu este recomandată în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Există informații insuficiente cu privire la excreția asfotaza alfa în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu asfotaza alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea S-au efectuat studii preclinice privind fertilitatea și acestea nu au evidențiat efecte asupra fertilității și dezvoltării embriofetale. V. Monitorizarea tratamentului In timpul terapiei de substituție enzimatică este necesară monitorizarea eficacității și siguranței. Se vor avea in vedere efectuarea periodică a:  Testelor biochimice  Radiografiilor osoase  Testelor funcției respiratorii  Evaluării creșterii  Evaluării durerii și a funcției motorii  Evaluării calității vieții  Examinărilor dentare  Evaluării prezenței calcificării ectopice in funcție de varstă Monitorizarea tratamentului implică o abordare specializată, multidisciplinară, axată pe vindecarea defectelor la nivelul scheletului, restabilirea echilibrului metabolic și siguranța sistemică. 1. Monitorizarea eficacității Scopul este de a urmări îmbunătățirea mineralizării și a mobilitatii.  Evaluarea radiografică: radiografii periodice (încheietura mâinii și genunchiul) pentru a evalua vindecarea rahitismului. Scala RGI-C este standardul clinic pentru cuantificarea acestor modificări.  Creștere și dezvoltare: monitorizarea strictă a înălțimii/lungimii, greutății și circumferinței capului (la sugari) folosind grafice de creștere specifice HPP sau standardizate.  Evaluarea regulată a forței musculare și a mobilității. Instrumentele comune includ testul de mers pe jos de 6 minute (6MWT) pentru pacienții mai în vârstă și scalele Bayley- III pentru sugari.  Starea respiratorie: Pentru HPP cu debut neonatal, monitorizarea reducerii dependenței de ventilator sau a necesarului de oxigen suplimentar. 2. Siguranță și monitorizarea parametrilor de laborator Deoarece asfotaza alfa înlocuiește o enzimă sistemică, trebuie monitorizate mai multe sisteme de organe.  Markeri metabolici: Testarea regulată a calciului, fosfatului, vitaminei D și PTH.  Calcifiere ectopică:  Examinări oftalmologice: examinări periodice cu lampa cu fantă pentru a detecta calcifierea conjunctivală sau corneană.  Ecografie renală: imagistică regulată pentru monitorizarea nefrocalcinozei (pietre la rinichi/calcifiere).  Craniosinostoză: monitorizarea clinică a formei craniului și a presiunii intracraniene.  Reacții la locul injectării: verificarea lipohipertrofiei sau atrofiei; rotirea locurilor de injectare este obligatorie pentru a menține absorbția. 3. Notă critică privind determinarile de laborator  Nivelurile fosfatazei alcaline (ALP): Odată ce tratamentul începe, nivelurile serice ale ALP vor apărea extrem de ridicate (adesea >5.000 U/L), deoarece testul măsoară medicamentul injectat. Aceste valori nu indică toxicitate și nu pot fi utilizate pentru ajustarea dozei. 4. Imunogenitate  Testarea anticorpilor: Dacă un pacient prezintă o ”pierdere bruscă a răspunsului” (de exemplu, agravarea semnelor radiologice sau insuficiență de creștere), se recomandă testarea anticorpilor anti-medicament (ADA) pentru a verifica efectele neutralizante. VI. Criterii pentru întrerupere a tratamentului: Tratamentul cu asfotaza alfa pentru hipofosfatasie (HPP) este destinat ca terapie pe termen lung. Criteriile cheie pentru a lua în considerare întreruperea tratamentului cu asfotase alfa includ: 1. Lipsa răspunsului clinic (non-răspuns) 2. Probleme scheletice persistente: Nicio îmbunătățire 3. Lipsa ameliorării durerii/calității vieții sau date de siguranța 4. Dezvoltarea de anticorpi neutralizanți (NAbs): Ratele ridicate de NAbs la ultima evaluare au fost asociate cu lipsa de răspuns radiografic. 5. Evenimente adverse severe: reacții grave de hipersensibilitate sau alte evenimente adverse severe care depășesc beneficiile terapiei. Considerații importante privind întreruperea Declin rapid: întreruperea bruscă a tratamentului cu asfotaza alfa la adulții cu HPP, chiar și după mai mulți ani de tratament, nu este recomandată, deoarece provoacă o pierdere rapidă a îmbunătățirilor în ceea ce privește durerea, mobilitatea și calitatea vieții. VII. Prescriptori Tratamentul trebuie inițiat, continuat și supravegheat de specialiști în domeniul sănătății cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări metabolice sau osoase, medici cu urmatoarele specialitati: Endocrinologie (Pediatrie si Adulti), Reumatologie (Pediatrie si Adulti), Genetica Medicala, Neonatologie, pediatrie, preferabil in echipa multidisciplinara alaturi de alte specialitati implicate in managementul bolii pe termen lung.