A16AA07 În vigoare

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin absența completă sau parțială a țesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absența deprivării nutriționale sau a statusului catabolic. Poate fi parțiala sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcționale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor și afectarea depunerii trigliceridelor. Complicațiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care detemină depunerea ectopică de lipide la nivelul țesutului adipos, mușchilor și altor organe, conducând la apariția rezistenței la insulină și ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC și bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariția simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară și disfuncția aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calității vieții. În Europa prevalența principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parțiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puțin de 1 caz/milion). DEFINIȚII ȘI TERMINOLOGIE Lipodistrofie = extensia anormală a țesutului adipos ≠ Lipoatrofie - pierderea de țesut adipos Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesutul adipos; Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice și pancreasului Extensia lipodistrofiei Generalizată Parțială = cu distribuție simetrică Regională = cu distribuție non-simetrică, localizată CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE Tabel 1. Clasificarea sindroamelor lipodistrofice A. Sindroame lipodistrofice congenitale Generalizate (CGL) = Sindrom Berardinelli-Seip Vârstă debut = 0,3 ani (0-12 ani) (Anexa 1) Minim 5 forme etiologice (CGL1-5) CGL1 (mutație APGAT2) + CGL 2 (mutație BSCL2) = 95% din cazuri Parțiale (FPLD) (Anexa 2) Vârsta de debut 9,9 ani (0-16 ani) 8 forme etiologice: 1-6. FPLD 1-7 8. lipodistrofia AKT2-linkată B. Sindroame lipodistrofice dobândite Lipodistrofia dobândită generalizată (AGL) = Sindrom Lawrence Determinate de distrucția autoimună a adipocitelor, deci asociate cu afecțiuni autoimune Vârsta de debut 5 ani (0-15 ani) Lipodistrofia dobândită parțială (APL) = Sindromul Barraquer- Simons Vârsta de debut 8,2 ani (0,5-16 ani) Lipodistrofia asociată infecției HIV Lipodistrofii regionale Ex – post injectări Alte tipuri de lipodistrofii dobândite Asociate cu:  iradierea întregului organism;  după transplant de celule hematopetice;  după anumite tipuri de inhibitori de check-point;  tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia cu sindroame lipodistrofice generalizată în perioada de nou- născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale C. Sindroame Progeroide cu lipodistrofie parțială cu lipodistrofie generalizată (Anexa 3) Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL) CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a țesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele și simptomele sunt prezente încă de la naștere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistența la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficiență cardiacă și moarte subită. Datorită absenței aproape în totalitate a țesutului lipidic și la creșterea excesivă a țesutului muscular, pacienții au un aspect fizic foarte musculos și vene vizibile și proeminente. - Absența generalizată (inclusiv palmo-plantară) a țesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viată; - Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă; - Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar și copilul mic; - Apetit crescut, creștere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau ușor redusă - Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin; - Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică; - Afecțiunea mai sever și mai devereme exprimată la sexul feminin, deși prevalența este egală la cele două sexe; - Insulinorezistența apare la vârste tinere, chiar de la nastere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescență/adult tânăr; este noncetogenic și de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicațiile diabetului apar frecvent: nefropatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută. - Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică. - Minim 5 etiologii genetice, mutațiile AGPAT2 și BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1). Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL). AGL este o afecțiune mai des intâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbați, 3:1) și apare, de obicei, înainte de adolescență (însă, poate apărea în orice moment al vieții) cu pierderea progresivă a țesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feței, gâtului și axilelor, dar țesutul adipos retroorbitar și la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicațiile metabolice sunt frecvente și pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariția țesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluție spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale și profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenților, sindromul este asociat cu un apetit vorace și o creștere accelerată. Debutul este adeseori după o afecțiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariția bolilor autoimune. Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL: - Tipul I – asociat cu mainfestarea paniculitei - noduli inflamatori urmați de lipoatrofie; - Tipul II – AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienții cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point. - Tipul III – idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri). Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanșatori infecțioși (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicații recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicție cu lipodistrofia parțială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman și este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienții cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare și ipoteza unui factor genetic declanșator. LIPODISTROFIILE PARȚIALE Formele familiale FPLD – sunt afecțiuni heterogenă din punct de vedere clinic și genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese și coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toata suprafața corpului, cu redistribuția sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienților un aspect ”Cushingoid”. Pacienții prezintă un aspect normal la naștere și în perioada copilăriei în ceea ce privește distribuția lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertății. Drept consecință a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenței sau la maturitate apar progresiv complicații metabolice precum: rezistența la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune și ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecțiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice și infertilitate. Pacienții sunt, de obicei, predispuși la boli cardiovasculare precoce. Lipodistrofiile congenitale parțiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Sunt afecțiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă și progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea țesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare și inferioare și la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea țesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feței, gâtului și regiunii intraaabdominale. În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporțională cu gradul de pierdere a țesutului adipos: intoleranță la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parțiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2). Lipodistrofia dobândită parțială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin – 4:1) și debutează de obicei în copilărie și adolescență, însă poate să apară și până în a patra sau a cincea decadă a vieții. Pierderea țesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv fața, gâtul, umerii, brațele și trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în ½ inferioară (coapse, fese și membre inferioare). Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienții cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate și este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului și prezența factorului C3-nefritic. Deși există un risc crescut de rezistență la insulină și complicații metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială și steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcționale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie și modificări ale retinei. Deși etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutațiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutație este foarte inconstantă. Mai mult, apariția timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută. Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4. I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum) Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe langă regimul alimentar, ca terapie de substituţie pentru tratamentul complicaţiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienţii cu:  LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobandită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulţi, adolescenţi si copii cu varsta de minim 2 ani;  LD parţială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parţială dobandită (sindrom Barraquer- Simons), la adulţi și adolescenţi cu varsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eșuat in atingerea controlului metabolic adecvat. Rezultate așteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătățirea sensibilității la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice. Tratamentul cu Metreleptină Prevenirea apariției complicațiilor și comorbidităților severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecțiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecțiuni hepatice (insuficiență hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficiență renală, pancreatită acută și sepsis. II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT II.1 Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1. CRITERIILE DE VÂRSTĂ - Vârsta cronologică ≥ 2ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită; - Vârsta cronologică ≥ 12ani pentru LD parțială congenitală sau dobândită; 2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013) Criteriu clinic obligatoriu - Dispariția sau absența țesutului subcutanat parțial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel) Caracteristici Clinice majore Caracteristici Clinice minore Caracteristici suportive 1. Facies și aspect fenotipic specific:  Cushingoid  Acromegaloid  Progeroid Cardiomiopatie hipertrofică Poate fi prezentă din perioada de sugar sau poate apărea și ulterior în devoltare Falimentul creșterii la sugari și copii mici 2. Acanthosis nigricans/elemente clinice de virilizare la sexul feminin (fenotip de PCOS la sexul feminin) Dizabilitate intelectuală Ușoară (IQ: 50–70) și moderată (IQ: 35–50) – la cca 80 % din cazurile cu mutații BSCL2, respectiv 10 % din cazurile cu mutații AGPAT2 Hipogonadism secundar la sexul masculin/amenoree primară/secundară la sexul feminin 3. Xantoame cutanate Pubertate precoce la fetițe 4. Musclatură proeminentă și flebomegalie la nivelul membrelor Hiperfagie disproporționată, uneori cu nervozitate și agresivitate la copii 5. Chisturi osoase  Localizate la nivelul regiunii epifizare și metafizare a oaselor lungi  Apar de obicei în a doua decadă de viață  Aspect polichistic la evaluarea radiologică  Îndeosebi în mutațiile AGPAT2 6. Flebomegalie  proeminența venelor membrelor superioare/inferioare datorită absenței țesutului subcutanat Aspect clinic similar la membrii familiei sau istoric familial de pierdere masă adipoasă/complicații metabolice cu pattern de tip autozomal recesiv sau autozomal dominant 3. CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel) Criteriu metabolic obligatoriu (unul din cele de mai jos) Criterii de severitate (unul din ele însoțind criteriul metabolic obligatoriu) DIABET ZAHARAT PLUS minim una din urmatoarele Cerințe mari de insulină (≥200 U/zi ; ≥2 U/kg/zi) Sau Hb A1C > de 7,5% sub terapie antidabetica non-insulinică Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică Descrierea imagistică a steatozei hepatice HIPERTRIGLICERIDEMIE CU UNUL DIN URMĂTOARELE CRITERII DE SEVERITATE TG preprandial >5,65 mmol/l (500 mg/dl) Sau TG bazale > 250 mg/dl în pofida terapiei hipolipemiante administrate corect pentru minim 6 luni sau istoric de pancreatită prin hipertrigliceridemie Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică Descrierea imagistică a steatozei hepatice Sau dupa minim 6 luni de dietoterapie specifica asociata cu efort fizic la copii HIPERINSULINEMIE (Insulină în condiții de repaus alimentar >30 μU/ml) PLUS minim una din urmatoarele Tg crescute > 200 mg/dl Sau asociind steatoza hepatică (imagistic sau hepatomegalie+citoliză) 4. Excluderea altor afecțiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare AFECȚIUNI CU SCĂDERE PONDERALĂ/redistribuție țesut adipos AFECȚIUNI CU TULBURĂRI METABOLICE LIPODISTROFII DOBÂNDITE REGIONALE /PARȚIALE Anorexia nervosa Lipodistrofia HIV Cașexia neoplazică DZ tip II dezechilibrat  după iradierea întregului organism; Hipertiroidism Obezitatea truncală cu sindrom metabolic  după transplant de celule hematopetice; Insuficiență adrenocorticală Mutațiile receptorului leptinic  după anumite tipuri de inhibitori de check-point; Sindrom Cushing  tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia lipodistrofie generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale Sindrom de malabsorbție Lipodistrofii regionale Infecții severe Lipomatoza multiplă sistemică PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ * Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 1 lună Evaluarea și monitorizarea comorbidităților și a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog și nutriționist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator. A. Criterii clinice B. Criterii paraclinice C. Evaluări imagistice și funcționale A. CRITERII CLINICE A.1. Istoric familial și personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluție), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducere A. 1.1.Mentionarea debutului terapiei și a dozelor de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă A.1.2. Menționarea consumului zilnic de etanol A.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC) A.3. Examen clinic general:  dispoziția țesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe;  modificări tegumentare și țesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide;  flebomegalie;  țesut muscular: atrofie/hipertrofie;  modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/ cushingoid/ progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinților etc  modificări scheletale – coloana vertebrală, articulații;  ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere;  tub digestiv – tulburări de apetit și de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie;  sistem nervos – dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii.  sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundară A.4. Examen genetician clinician B. 1. CRITERII PARACLINICE ȘI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII Afecțiune Testare Ritmicitate Observații Investigații generale Hemogramă, VSH, fibrinogen Calciu, fosfor, fosfatază alcalină, albumina Sodiu,potasiu, clor seric La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni Diabetul zaharat Glicemie a jeun OGTT HbA1c La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la la 6 luni Pot dezvolta si DZ tip 1 – se vor măsura Ac specifici în cazuri selecționate Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) Insulinemie bazală, peptid C* Scor HOMA La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/ la apariția xantoamelor Colesterol total LDL și HDL colesterol La dg. și anual după vârsta cronologică 10 ani Afecțiunea hepatică TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ultterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor Steatoză/ fibroză Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de clinică Se vor evalua:  dimensiuni ficat, splină  existența si severitatea steatozei/fibrozei  existența hipertensiunii portale În cazul AGL se vor face teste specifice pentru hepatite autoimune FIBROSCAN /FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic Afectarea cardiacă EKG, ecografie La inițierea terapiei, apoi anual Afectarea renală Uree ,creatinină, ac uric Măsurare proteinurie - În urina pe 24 ore - În spotul urinar, raport proteine/creatinină Glicozurie în urina spontană La inițierea terapiei, apoi anual La 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă * peptid C doar la inițierea terapiei, pentru dg etiologic B.2. CRITERII PARACLINICE în funcție de forma clinica de boala (necesari evaluării afecțiunii, dar neobligatorii la initierea terapiei) Afecțiune Motivație Investigații Diabetul zaharat/alte autoimunopatii Suspiciunea DZ Tip I Evaluarea altor autoimunopatii (în formele dobândite) Evaluarea etiopatogenică în formele dobândite  anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic;  anticorpi anti cellule insulare;  anticorpii anti-insulină (CN 5430)  anticorpi anti-celule parietale gastrice  anticorpilor anti-transglutaminază IgA  anticorpii anti-peroxidază și anti-tiroglobulină tiroidieni; TSH, freeT4  anticorpii antisuprarenali și antinucleari ± Complement C3 si C4 ± prezența factorului nefritic C3 Evaluarea complicațiilor DZ  Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)  Biopsie renală Afecțiunea hepatică Dg diferențial cu hepatitele autoimune, în formele dobândite Ac specifici hepatitelor autoimune Afecțiuni digestive Evaluare risc de pancreatită Lipaza, amilază serică Afectarea cardiacă Forme LD cu afectare cardiacă extinsă, cu risc de aritmii maligne/ishcemie miocardică (în general formele asociate cu sindroame progeroide, CGL4, FPLD2 prin mutații LMNA)  Creatinkinază  Monitorizare HOLTER EKG  Evaluare ischemie cardiacă (ex: teste de efort) Afectarea renală Evaluarea dimensiunilor renale (forme de LD asociate afectărilor renale) Ecografie/RMN abdominal Biopsie renală În funcție de contextul clinic, se pot descrie  Nefropatie diabetică  Glomeruloscleroză focală segmentară (CGL)  Glomerulonefrita proliferativă mezangială (MPGN) (APL) Afectarea scheletică Estimarea VO în tulburările pubertare asociate/statură mică Radiografie mână nondominantă LD cu risc de subluxație atlanto- axoidiană (CGL tip 4) RMN coloană cervicală Evaluarea chisturilor osoase (CGL tip1 sau 2) Studiu scheletic (radiografie convențională/ RMN) oase lungi/coloană Afectarea neurologică/micro/macr ocefalie Evaluarea capacității cognitive Scale adecvate vârstei (IQ); Excluderea altor leziuni malformative RMN CEREBRAL Excluderea LD dienfecalice din tumori cerebrale mari (eg astrocitom) RMN CEREBRAL Evaluarea statusului pubertar Adrenarha precoce DHEAS, 17 OHP, +/- androstendion FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL ecografie pelvis Pubertate precoce Pubertate întîrziată/hipogonadism primar sau secundar Evaluarea statusului reproducător Evaluarea SOPC Evaluarea hipogonadismului Testosteron total, liber, ecografie utero-ovariană FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL Inhibina B, AMH spermogramă Malignități NU EXISTA CONSENS DE MONITORIZARE MALIGNITĂȚI Limfoame, în special cu celule T Evaluare clinică tegumente, grupe ganglionare anual Pentru susținerea dg Pentru susținerea dg în forme parțiale Asociere incertă cu un răspuns mai bun la metreleptină Dozare leptină serică (ELISA)# În special în formele parțiale/progeroide Determinări genetice moleculare cu identificarea mutatiei## Secvențiere genă candidat NGS pentru panel de gene Testare WES Aprecierea obiectivă a cuantumului de țesut adipos Aprecierea distrubuției țestului adipos Evaluare DXA### Evaluare RMN a țestului gras In suspiciunea de LD dobândite Complement C3 si C4 Dozarea Factorului Nefritic C3 factor antinuclear, factor anti ADN dublu catenar # NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile ## absența identificării mutației genice NU exclude etiologia genetică ### nu există referințe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conținut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membre II.2 Criterii de excludere (inclusiv contraindicații)  Obezitatea generală si boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/ fara dovezi concomitente de lipodistrofie  Lipodistrofie legată de HIV;  Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite ( postiradiere etc, tabelul 1)  Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/ fara dovezi concomitente de lipodistrofie  Copiii < 2ani ptr LD generalizată și < de 12 ani ptr LD parțială;  Insuficiență hepatica și renală  Femei însărcinate  Femei care alăptează  Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice  Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare  Pacienții consumători cronici de etanol, definiți ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin și > 10 g/zi la sexul feminin III. TRATAMENT Opțiuni terapeutice înainte de inițierea terapiei cu metrelptină Dieta pacienților cu lipodistrofie – considerații generale  Dieta pacienților cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriționist  Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziției corporale atipice se indică menținerea unui IMC/ a unei greutăți pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creșterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi grași cu lanț mediu (ulei de cocos, ulei de palmier)  Adulții vor urma dietă hipocalorică și hipolipidică: 50-60% carbohidrați, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidrații simpli și se vor utiliza complexe carbohidrați- fibre (carbohidrați cu eliberare lentă), distribuiți în mod egal la mesele zilei și gustări și întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentație se vor constitui din acizi grași cu lanț lung omega 3 și grăsimi cis-mono-nesaturate. Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIȚIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de catre medicul din specialitatea corespunzatoare, sub coordonarea medicului evaluator. Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin  doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos;  pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri;  pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea și ajustarea dozei;  în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni;  la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului  necesita creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c,  tratament cronic Greutatea la momentul inițial Doza inițială zilnică (volum injectabil) Ajustări ale dozei (volumul injecției) Doza zilnică maximă (volumul injecției) Pacienți de sex masculin și feminin ≤40 kg 0,06 mg/kg (0,012 ml/kg) 0,02 mg/kg (0,004 ml/kg) 0,13 mg/kg (0,026 ml/kg) Pacienți de sex masculin >40 kg 2,5 mg (0,5 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) 10 mg (2 ml) Pacienți de sex feminin >40 kg 5 mg (1 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) 10 mg (2 ml) IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin 1. Clinic - fisa monitorizare registru 2. Paraclinic și explorări complementare Afecțiune Testare Ritmicitate Investigații generale Hemogramă, VSH, fibrinogen Calciu, fosfor, fosfatază alcalină, albumina Sodiu,potasiu, clor seric La inițierea terapiei, ulterior la la 6 luni Diabetul zaharat Glicemie a jeun OGTT HbA1c La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la la 6 luni Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) Insulinemie bazală Scor HOMA La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la la 6 luni Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor Colesterol total LDL și HDL colesterol La inițierea terapiei și ulterior la 6 luni; Afecțiunea hepatică TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale Steatoză/fibroză Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de clinică FIBROSCAN /FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic Afectarea cardiacă Consult cardiologic (EKG, ecografie La inițierea terapiei, apoi anual și intermediar Eventual Holter EKG) la nevoie Afectarea renală Uree , creatinină, ac uric Măsurare proteinurie - În urina pe 24 ore - În spotul urinar, raport proteine/creatinină Glicozurie în urina spontană La inițierea terapiei, apoi anual La 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă Ecografie renală La 6 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă sau cu modificări biologice Afectarea gonadică În funcție de context - Evaluări specifice conform protocoalelor de pubertate precoce/întârziată La 6 luni - Evaluări conform protocoalelor de terapie si monitorizarea SOPC La 6 luni - Evalări specificie protocoalelor de hipogonadism La 6 luni Evaluare funcție tiroidiană TSH, freeT4, ATPO La nevoie (context clinic, autoimunitate pozitivă) - ecografie tiroidiană Anual Afectare oftalmologică Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie) Anual În cazul infecțiilor recurente Dozare anticorpi antileptină neutralizanți La nevoie 3. Dozele de terapie antidiabetică și/ sau hipolipemiantă Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experiență în tratamentul pacienților cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timișoara, Oradea, Craiova,Constanța, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecarui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a initierii si continuarii/intreruperii terapiei alcatuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobandite), hematolog. Șeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune președintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog și care va propune ceilalți membri ai comisiei. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de terapie este considerat raspuns minim :  ≥ 0,5% reducere a HbA1C ±  ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ±  ≥ 15% reducere a trigliceridelor  reducerea apetitului ( scaderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la satietate) si secundar  Modificarea greutatii corporale  Scaderea dozelor de medicatie antidiabetica/hipolipemiantă V. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului  reacție alergică sistemică la Metreleptina care pune viața în pericol;  evenimente adverse care nu au fost explicate ușor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual:  sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită;  pancreatită sau recurență pancreatitică;  eveniment hepatic grav;  suspiciunea de apariție de anticorpi neutralizanți când nu mai exista raspuns la dozele ajustate de tratament si /sau apar infecții repetate→dozare ac antileptinici neutralizanți→se întrerupe tratamentul  nerespectarea cerințelor de automonitorizare și vizite la centrele clinice;  scădere mai mare de 8% a hematocritului și întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie;  număr de globule albe <2500 µL sau număr absolut de neutrofile <1000 µL și întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie;  limfom aparut in timpul terapiei  Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută in cursul tratamentului  absenta criteriilor de eficienta terapeutica  la cererea pacientului VI. Prescriptori Initiere:Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a initierii si continuarii/intreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere si monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni. Continuare: medicii mai sus mentionati sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală. ANEXA 1 LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE Tip CGL tip 1 CGL tip 2 CGL tip 3 CGL tip 4 CGL PPARG transmitere AR, OMIM #608594 AR, OMIM #269700 AR, OMIM #612526 AR, OMIM #613327 AR Substrat genetic Mutații AGPAT2, 9q34.22,23 Mutații BSCL2, 11q13 Mutații CAV1, 7q31 Mutații CAVIN1 Mutații PPARG Fiziopatologie AGPAT2 = 1- acylglycerol-3- phosphate O-acyltransferaza 2, care catalizează acilarea acidului lisofosfatidic în acidul fosfatidic, compus intermediar în sinteza triacilgliceridelor și BSCL2 codifică seipina, o proteină cu funcții incomplet cunoscute, dar care intervine în diferențierea adipocitelor și este concomitent exprimată în mai multe țesuturi, CAV 1 codifică caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu CAVIN1 codifică cavina 1, un factor proteic esențial în biogeneza caveolelor (PPARγ) – receptor γ nuclear activat de proliferator peroxisom Principalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al glicerofosfolipidelor inclusiv testicule și creier funcții specifice- depozitarea lipidelor. metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină Epidemiologie Mai frecventă la pacienții de origine africană Mai frecventă la pacienții de origine europeană, Orientul mijlociu, japoneză Vârsta de debut Imediat după naștere Imediat după naștere La cca 3 luni postpartum În perioada de sugar Țesut adipos facial ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓ Țesut adipos de importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) ↔ ↓↓↓↓ ↔ ↔ Țesut adipos trunchi ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ Țesut adipos fesier ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ Țesut adipos măduvă osoasă ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↔ ↔ ↔ Distribuție/anomalii de țesut adipos Este afectat doar țesutul adipos cu importanță metabolică (intraabdominal, intermuscular, subcutanat, de la nivelul măduvei osoase), nu și cel cu importanță mecanică Afectare extinsă, severă și precoce comparativ cu tipul I: este afectat țesutul adipos cu importanță metabolică, dar și cel cu importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică Posibilă conservarea țesutului adipos facial Diabet zaharat Comun Comun Prezent Comun Prezent Debutul DZ Adolescență 8-10 ani 8 ani Adolescență insulinemie ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑ trigliceride ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑ HDL colesterol ↓↓ sau ↔ ↓↓ sau ↔ - Leptina ↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ Acanthosis Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă Afectare osoasă/musculară/articu lară Dezvoltă chisturi osoase la nivelul oaselor lungi membre postpubertar Mers spastic Statură mică Osteopenie, deformări metafizare, rigiditate articulară Miopatie congenitală cu nivele serice crescute de CK Instabilitate atlanto-axială Afectare cardiacă NA cardiomiopatie hipertrofică, risc de deces precoce NA Alungire interval QT, risc crescut de aritmii maligne cu moarte subită per Hipertensiune rară rară Nu este prezentă Afectare GI NA NA Megaesofag congenital Steatoză hepatică Stenoză pilorică Episoade recurente de pancreatită Afectare intelectuală/neurologică Inteligență normală Poate asocia dizabilitate intelectuală (de obicei ușoară/moderată) Sdr de neuron motor superior Sdr neurodegenerativ progresiv, cu prognostic fatal Neuropatie motorie distală Alte caracteristici Aspect acromegaloid teratozoospernie Poate asocia falimentul creșterii cu statură mică Hipocalcemie prin rezistență la vitamina D Lipodistrofie cu debut tardiv în perioada de sugar Afectare nefrotică cu deficit de IgA ANEXA 2 LIPODOSTROFII PARȚIALE CONGENITALE – (FPLD = ”Familial Partial Lypodystrophies”) – FPLD2 și FPLD3 acoperă minim 50% cazuri CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ Tip FPLD1 Sdr. Koebberling FPLD2 Sdr. Dunnigan FPLD3 FPLD4 FPLD5 FPLD6 FPLD7 FPLD AKT2 linkată Transmitere Gena necunoscut, AD sau poligenic OMIM #608600 LMNA, AD sau codominant OMIM #151660 PPARG, AD OMIM #604367 PLIN1, AD OMIM #170290 CIDEC, AR OMIM #615238 LIPE, AR OMIM #615980 CAV 1, AD OMIM #606721 AKT2, AD OMIM - Substrat genetic 1q21-22, LMNA – lamina nucleară tip A 3p25.2, PPARG 15q26.1 – PLIN1, Peripilina 1 3p25.3, CIDEC 19q13.2 LIPE – Lipaza E, hormon- sensitivă 7q31.2 CAV1 – caveolina1 19q13.2 AKT2 - protein kinase B Fiziopatologi e Incomplet cunoscută, modificări ale laminei nucleare, cu efect citotoxic (PPARγ) – receptor γ nuclear activat de proliferator peroxisom Principalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină Mutațiile PPARG determină inhibiția diferențierii adipocitelor în cursul diviziunii Principala fosfoproteină din jurul picăturilor lipidice din adipocit, reglează metabolizarea TG din depozite adipoase CIDEC este necesară pentru formarea picăturilor lipidice uniloculare și pentru depozitarea optimă a îesutului gras Rol principal în hidroliza esterilor de cholesterol și a acilglicerolului din țesutul adipos Caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice- depozitarea lipidelor Proteinkinaza B este implicată in transmiterea semnalului insulinei, mediază diferențierea adipocitelor Epidemiologi Mai frecvent la >500 pacienți 20 familii 4 familii O singură 2 familii 3 pacienți O singură e sexul feminin Mai frecvent la descendenții din Europa de nord, fenotip clinic și metabolic mai evident la sex feminin pacientă familie descrisă Vărsta de debut Copilărie Pubertate, progresiv Variabilă, predominent adultă Copilărie/adol escență 19 ani Debut după 30 ani Debut după vârsta de 30 ani Țesut adipos facial/regiune cervicală ↔ sau ↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↑↑↑ +axilar, visceral ↑↑ ↓↓ Țesut adipos trunchi ↑↑ ↓↓ ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↔ ↓↓ Țesut adipos abdomen ↑↑ ↓↓ sau ↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↑↑ ↓↓ ↑↑ Țesut adipos membre ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓ (mb inferioare) ↓↓ (mb inferioare) ↓↓↓ ↓↓ (mb inferioare) ↑↑ (șolduri, coapse) ↓↓ (mb inferioare) Țesut adipos regiune fesieră ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↔ ↑↑ ↓↓ Țesut adipos în regiunea pubiană (semn Dunningan) ↑↑↑ ↑↑↑ Țesut adipos în alte regiuni ↑↑ visceral ↑↑ submentonier, supraclavicular ↑↑ axilar, visceral ↑↑ axilar, torace dorsal, visceral Particularități Caracteristica clinică patognomică = existența unei delimitări clare între țesuturile normale și cele lipoatrofice, concomitent cu raportul crescut pliu cutanat triceps/antebra ț și respectiv abdomen/coap să Aspect Cushingoid Similar FPLD2, fără afectarea facială Lipodistrofie parțială limitată la extremități Lipodistrofie parțială limitată la extremități, hipertrofie adipoasă viscerală Lipodostrofie membre inferioare cu hipertrofie adipoasă 1/2 superioară corp Lipodistrofie parțială limitată la ½ superioară corp, cu acumulare țesut adipos fesier, șolduri, coapse Țesut muscular/oste oarticular Creșterea masei musculare Creșterea masei musculare Aspect ”musculos” Creșterea masei musculare Distrofie musculară cu creșterea creatinkinazei Micrognație, hipoplazie de mandibulă Diabet Zaharat ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↔ Debutul DZ adult Variabil, de la copilărie până la maturitate Peste 40 ani Insulinemie ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑↑ Trigliceride ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑ Leptină ↓↓ Afectare cardio- vasculară Risc de boli cardiovascula re (BCI) HTA Cardiomiopati e cu debut brusc și progresie rapidă Risc de moarte subită la vârste tinere Cardiomiopati e diltatativă HTA cu debut precoce, instalarea sa ajută la dg diferențial cu FPLD2 Cardiomiopati e hipertrofică, BCI HTA NA Hipotensiune ortostatică simptomatică Hipertensiune pulmonară Steatoză ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Afectare tract digestiv Risc de pancreatită NU NU NU NU Pancreatită Creșterea motilității tractului digestiv Vărsături ciclice Afectare intelectuală/ne urologică NU NU NU NU NU NU Sindrom neurodegener ativ Spasticitate membre inferioare cu debut tardiv, ataxie Funcție reproductivă Nu s-a descries fenotip de SOPC Risc de SOPC si infertilitate Risc de avorturi spontane, diabet gestațional Infertilitate Amenoree primară/secund ară SOPC SOPC Tulburări menstruale Tulburări menstruale Absența telarhăi SOPC Altele Rată metabolică bazală crescută Sdr nefrotic Acanthosis, xantoame Microalbumin urie Glomeruloscle roză focală segmentară Cataractă congenitală Retinopatie pigmentară ANEXA 3 LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE TABEL1 – SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE Tip FPLD asociata cu displazie mandibulo- acrală Sdr. Hutchinso n-Gilford Sdr Werner atipic și sdr progeroid atipic Sdr. MDPL Sdr. Keppen- Lubinsky Sdr. Progeroid Néstor- Guillermo Sdr Progeroid Fontaine Sdr. Ruijs- Aalfs Sdr. Cockayne Sdr. Wiedema nn‑Raute nstrauch Sdr. Penttinen Susbtrat genetic LMNA, AR LMNA+ ZMPSTE24 Heterozigot compus MTX2 LMNA, AD, OMIM #176670 LMNA, AD Generaliz ată sau parțială POLD1, AD, OMIM #615381 KCNJ6, AD, OMIM #614098 BANF1, AR, OMIM #614008 SLC25A2 4 OMIM #612289 SPRTN, AR, OMIM #616200 ERCC6, ERCC8, AR, OMIM #133540, #216400 POLR3A, AR OMIM #264090 PDGFRB, AR OMIM #601812 Vârsta de debut de la naștere, caracter evolutiv- tabloul complet până la vârsta școlară Falimentu l sever al creșterii postnatal e din primul an de viață, debut în copilăria tardivă concomite nt cu acumular ea țesutului adipos visceral Prenatal Prenatal Perioada de sugar Caracter istici general e Falimentul creșterii postnatale Întârziere severă de dezvoltare Retard de creștere Tulb de dezvoltare globală pre și postnatală , statură mică Întârziere globală de dezvoltar e Deficit sever de creștere pre și postnatal Creștere normală sau accelerată Semne de senescenț ă din perioada de sugar Facies Hipoplazie de mandibulă ( aspect de ”facies de pasăre”) clavicularăî Macrocef alie relativă la dimensiun ile feței, baza și vârful Facies efilat, hipoplazie mandibulă Par subțire, friabil Facies subțire, efilat hipoplazie de mandibul a Microcefal ie cu ochi proemine nți, baza nasului îngustă, tendința suturi craniene largi, păr rar, ochi proemine nți, baza nasului păr scalp rar, tegument e ridate, vene proemine nte bose frontale, față tringhiular ă, ochi jos amplasați, cataractă, Microcefal ie cu deficit cognitiv, retinopati e pirgmenta păr rar, proemine nțavenelo r frunții, Macrocef alie relativă, anomalii craniene variate (craniosin ostoză/ fontanele largi). Păr nchiderea tardivă a suturilor anomalii dentare alopecie nasului înguste, micrognaț ie, retrognați, buze subțiri de a sta cu gura deschisă. Hipertrofie gingivală convexă, retrognațu ie cu micrognaț ie (prin osteoliză mandibul ară) dinți înghesuiți hipertricoz ă, fontanelă anterioară largă Craniosin ostoză, frunte lată, triunghiula ră, hipoplaei de etaj facial mijlociu, baza nasului convexă, micrognati e, microoftal moe, urechi displazice jos inserate, microdonți e cu oligodonți e nas bulbos, micrognaț ie, calviție prematură ră, cataractă, fontanela largă, bose frontale , facies triunghiul ar cu hipoplazie mandibul ară, hipertelori sm Fante palpebral e mici, baza nasului lățită, Cu nări anteversa te, urechi jos inserate, gură mica, bărbia rotundă. subțire piele foarte subțire, uscată, translucid ă, cu leziuni nodulare cheloide Retracție tegument ară premaxila ră și maxilară, cu aspect de pseudopr ognatism Opacități corneene prin neovascul arizație Lipodistr ofie generalizat ă generaliz ată generaliza tă generaliz ată și progresiv ă generaliza tă/ dispariția îndeosebi a țesutului adipos la nivelul feței generaliz ată generaliza tă generaliz ată usoară, atrofie muscular ă generaliza tă generaliz ată generaliza tă DZ ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑ NU NU NU NU Insulină ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU Reziste nță la insulină ↔ / ↑↑ ↑↑ ↑↑ (copilărie) NU NU NU NU hipertrigl iceridem ie ↔/ ↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU Steatoz ă Hepatome galie, abdomen protruzion at Hepatom egalie, citoliză hepatică, steatoză hepatică Leptină ↔ sau ușor ↓ Afectare cardiova sculară Ateroscler oză severă. Afectare ischemică cardiacă sau AVC precoce, la vârste de 6-20 ani (medie 14,5 ani) Insuficienț ă tricuspidia nă moderat- severă, hipertensi une pulmonar ă, fără semne de ischemie cardiacă Afectare cardiacă rară Fără ateroscler oză Afectare a osteoarti culară, muscula ră, dermato Hipoplazie de calviculă acroosteoliz ă,contractur ă a articulațiilor, , Alopecie Întârziere a erupției dentare, l pliuri tegument are, Degete efilate, tendință la flexie interfalan giană și la flexie a acroosteo liză absența claviculel or, osteoporo ză hipoplazie unghială și de falange distale vârstă osoasă întârziată, cifoscolio ză toracică, contractur acroosteol iză, contractur ă progresiv ă a articulațiil logică dermatopati e restrictivă cu atrofie cutanată pigmentări cutanate distrofie unghială, coxa valga, contractur e articulare progresiv edinți înghesuiți, cu erupție întârziată coatelor severă, scolioză severă, contractur i articulare, distrogfie unghială, tegument e subțiri, uscate, cu pete maculare brune i articulare or cifoscolioz ă Atrofie musculară ,dar fără deficit muscular Afectare neurolo gică/inte lectuală Inteligență normală Dezvoltar e mentală și motorie normale Afectarea auzului de tip neurosen zorial Dezvoltar e intelectual ă normală Surditate neurosen zorială dizabilitat e intelectual ă, hipertonie cu hiperreact ivitate Dezvoltar e cognitivă normală Întârziere de achiziție limbaj, întârziere de achiziții motorii prin hipotonie musculară tulburări de conducer e auz surditate neurosen zorială, tulburări de alimentați e și de dezvoltare NPI severe, Dezvoltar e cognitivă normală Alte manifest ări Tipul B asociată cu glomerulosc leroză focală segmentară . NU par să asocieze predispozi ție crescută pentru neoplazii Insuficien nță testiculară primară Carcinom hepatocel ular până la finalizarea pubertății Prognos tic Supraviețuir e necunoscut ă, cazuri cu deces la vârstă tânără Speranța de viață peste medie Deces sub VC 8 luni, supraviețu ire maximă = 15 ani deces până la VC 12 ani Prognosti c vital variabil, de la câteva luni la viața adultă, medie 6 ani Supravieț uire incomplet cunoscută , posibil deces în decada 2 de viață VC = vârsta cronologică TABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARȚIALE Tip SHORT syndrome Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome–like lipodystrophy Lipodistro ife neonatală asociată cu mutație CAV1 Werner syndrome Sdr Progeroide cu Cutix laxa PCYT1A lipodystrop hy (CGL tip 5) Bloom syndrome Warburg‑Cino tti syndrome Susbtrat genetic PIK3R1, AD, OMIM #269880 FBN1, AD, OMIM #616914 fibrilina CAV1, AD, OMIM #601047 WRN/RECQ L2, AR, OMIM #277700 AD, ADCL3 OMIM#616 603 AR tip IIB (ARCL2B) OMIM#612 940 AR OMIM #123695 RECQL3, AR, OMIM #210900) DDR2, AD, OMIM#618175 Vârsta de debut Retard de creștere intrauterină Debut la naștere Debut de la naștere Debut în decada 2 Prenatal Caracteristici generale Statură mică, Hiperextensibilit Creștere accelerată, refuzul alimentație Hipostatură relativă la Restricție de creștere Statură mică Retard de crestere intrauterină si Statură normală ate, Depresie oculară, anomalie Rieger (disgenezie cameră anterioară ochi), erupție dentară întârziată i falimentul creșterii TTG pre și postnatală Hipotonie postnatal Facies Facies triunghiular, cu frunte proeminentă, ochi înfundați,aripi nazale subțiri, comisuri buzale deprimate, bărbie deprimată, urechi proeminente facies progeroid, nas cârn proptosis, ochi înfundați, fante palpebrale antimongoloide Arahnodactilie, hiperextensibilit ate, miopie, ectopie cristalin, ectazie durală boltă palatină ogivală, Cataractă, Voce subțire, pițigăiată Între 20 și 30 ani: atrofie tegumentară , calviție Facies triunghiular cu bose frontale, urechi proeminent jos inserate, piele laxă și subțire, desen venos superficial, cataractă sau matitate corneană, hiperlaxitate articulară Facies prelung și îngust Urechi proeminente, retro și micrognație,aplatiz area oaselor malare Pot dezolta eritem facial, mâini, antebrațe, exacerbat de expunerea la soare Fante palpebrale înguste, scăderea acuității vizuale, facies prelung, urechi rotate posterior Vascularizație corneană crescută cu apariția panus, nas subțier cu hipoplazie de aripi nazale Lipodistrofie progresivă (față, torace, membre superioare) cu conservarea feselor și a membrelor inferioare. Lipodistrofie generalizată, de la naștere Lipodistrofie parțială, predominent membre Absența țesutului adipos la nivelul feței Aspect ”emaciat” în copilărie Obezitate centrală în viața adultă Lipoatrofie față, mâini și picioare, DZ ↑↑ (adult tânăr) Fără afectare metabolică ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ Insulină ↑↑ Fără afectare metabolică ↑↑↑ ↑↑ Rezistență la insulină ↑↑ (copilărie și adolescență) Fără afectare metabolică hipertrigliceridemie Fără afectare metabolică ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ Steatoză Fără afectare metabolică Steatoză hepatica precoce și severă Afectare cardiovasculară Dilatare rădăcină aorta PVM Fără aterocleroză, fără complicații cardiace ischemice hipertensiu ne pulmonară, Ateroscleroz ă, BCI Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică Scolioză/cifoză, pectus excavatum, tendință la cicatrici, hipotonie musculară, pete lentiginoase cutis marmorată Pierdere masa musculară, osteroporoz ă Hipetrpfia generalizată a articulațiilor mâinilor, contracturi și hipertrofii articulare Anomalii dentare, hiperkeratoză foliculară fibroze palmare, acroosoteoliză cu pierederea unghiilor/deget elor picioare Afectare neurologică/intelect uală Afectarea auzului de tip neurosenzorial Dezvoltare cognitivă normală Deficit intelectual moderat Hipotonie generalizată Dezvoltare cognitivă normală Alte manifestări Devoltare pubertară normală Hipogonadis m Hipotiroidism La sexul feminin pubertate întârziată și menopauză precoce La sexul masculine progresie pubertară normal, dar uneori evoluție spre atrofie; criptorhidism infertilitate masculină în toate cazurile Prognostic Durata de supraviețuire necunoscută, unii pot atinge viața adultă Risc de mailgnități Neoplazii tiroidiene, melanom meningiom sarcoame de țesuturi moi leucemii neoplazii osoase deces ̴ 50 ani Risc crescut de neoplazii, tipuri ca în populația generală cele mai frecvente – leucemii, limfoame Supraviețuire maxim 30 ani Durată de viață medie, câtiva dintre pacienți au depășit 50 ani PVM – prolaps de valvă mitrală ANEXA 4 Adaptat dupa” Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)”(12) 1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD), 2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)